特应性皮炎新型疗法：OX40单抗（amlitelimab、Rocatinlimab等）

伊顿健康导读

尽管特应性皮炎领域已经出现了靶向治疗方案，但中重度特应性皮炎治疗仍有未满足的需求。无论是因为这些患者在使用达必妥等靶向新药没有反应/失去临床反应，还是由于耐受性和安全性问题而无法接受治疗。这些未满足的需求要求继续开发新的作用机制和新的靶向药物。而目前的证据表明，OX40-OX40L抑制剂是特应性皮炎治疗的未来选择，具有潜在的疾病改善作用。

AD中OX40-OX40L通路的作用

OX40-OX40L相互作用（两个共刺激免疫检查点分子）在AD的发病机制中起着核心作用。它们主要分为两组：（1）免疫球蛋白超家族和（2）肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）及其受体（TNFRSF），OX40（TNFRSF4，CD134）及其配体OX40L（TNFSF4，CD252）是TNFSF/TNFRSF共刺激免疫检查点分子中的两种。

皮肤炎症和哮喘模型的临床前研究支持OX40-OX40L信号转导相互作用对记忆Th2细胞调节的反应效率至关重要。TSLP和IL-25激活DC以表达OX40L。OX40L阳性DC诱导OX40阳性T细胞分化，包括Th2细胞，从而促进T细胞产生IL-4和IL-13，以及2型炎症反应的标志性细胞因子。Il-33由屏障破坏的表皮角质形成细胞产生，并刺激2型先天淋巴细胞和树突状细胞表达OX40L。临床前证据表明，OX40-OX40L信号转导还调节T细胞产生IL-22。

在AD患者中，与健康成人相比，OX40及其配体在单核细胞外周血上的表面表达更高。疾病活动度评分与Th2相关标志物、TSLPR和OX40L之间有很强的相关性。

OX40-OX40L抑制剂

1.Rocatinlimab

Rocatinlimab，AMG451/KHK4083，是一种全人源、非岩藻糖基化免疫球蛋白G1（IgG1）抗OX40单克隆抗体，目前正在研究用于治疗中重度AD。它已被证明可以选择性地消耗OX40+激活的T细胞并抑制克隆性T细胞，并有望控制Th2驱动的条件。

➡一项1期、单中心、开放标签试验评估了22名中度至重度AD患者，治疗期为6周，每2周重复静脉输注10mg/kg的Rocatinlimab（共3次输注）和16周随访期。不良反应方面，轻中度程度的Rocatinlimab相关输液反应报告最多，除此以外，还有发热和寒战、血尿酸升高、鼻咽炎等。效果方面，从33.98±9.68的基线EASI（平均±标准差）来看，第43天相对于基线的百分比变化为-24.25%±27.55%，第155天的-74.12%±20.53%。

➡一项2b期多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照临床试验用于进一步评估Rocatinlimab在局部治疗反应不足的中重度特应性皮炎患者中的疗效和安全性。274名受试者被随机分配（1：1：1：1：1）Rocatinlimab，每4周一次（Q4W）皮下注射（SC），每2周（Q2W）注射600mg皮下注射（SC），每2周（Q2W）注射300mg皮下注射，或安慰剂。Rocatinlimab组接受了36周的治疗，随后是20周的停药随访期。安慰剂组接受安慰剂治疗18周，随后接受为期18周的Rocatinlimab治疗期（600mgSCQ2W）和20周的停药随访期。结果显示，在第16周时，与安慰剂组相比，第16周时，所有Rocatinlimab组的EASI评分相对于基线的百分比变化显著降低（-48.3%至-61.1%）。Rocatinlimab组达到EASI75的患者比例更高（分别为44.2%、40.4%、53.8%和38.9%，而安慰剂组为10.5%）。在Rocatinlimab组中，36.5%-55.8%的患者瘙痒NRS评分较基线改善4分或更高（安慰剂：19.3%）。在每个终点上，Rocatinlimab在第16周时观察到更大的改善。到第18周，Rocatinlimab组有81%的患者报告了TEAE，而安慰剂组为72%。最常见的是第一次给药Rocatinlimab后出现发热和寒战、鼻咽炎。

2.Amlitelimab

Amlitelimab，KY1005/SAR445229，是另一种OX40-OX40L通路抑制剂，但作用机制不同。它是一种非消耗性的IgG4人抗OX40L单克隆抗体，可结合OX40L并阻断与OX40的相互作用。通过靶向OX40L，amlitelimab旨在恢复促炎和抗炎T细胞之间的免疫稳态。除了阻断抗原呈递的T细胞活化外，amlitelimab还通过抑制OX40L反向信号传导来阻断T细胞非依赖性抗原，这些抗原呈递细胞的促炎活性，从而阻断2型和Th1/17/22型炎症。

A阶段2a期临床试验对89名对局部治疗不耐受或反应不足的中重度AD患者进行了为期16周的双盲、随机、对照试验。他们以1：1：1的比例随机分配至静脉注射amlitelimab低剂量（LD，200mg负荷/100mg维持Q4W，n=29）、高剂量（HD，500mg负荷/250mg维持Q4W，n=30）或安慰剂（n=29），直到第12周。

结果显示，在第16周时，amlitelimab-LD组、amlitelimab-HD组和安慰剂组分别有59.3%、51.9%和25.0%的患者达到EASI−75。两组amlitelimab组的缓解最早在第2周开始。此外，44%接受amlitelimab-LD治疗的患者和37%接受amlitelimab-HD治疗的患者在经验证的研究者整体评估（vIGA）量表上得分为0（清除）或1（几乎清除），而安慰剂组为8%。在第36周时，在第16周达到vIGA评分为0或1的患者中，有68%的患者在最后一次给药后24周维持了反应。第16周时，瘙痒NR≥S改善了4分，amlitelimab-LD组为57.9%，amlitelimab-HD组为62.5%，安慰剂组为38.1%。安全性随访进行至第36周，amlitelimab总体耐受性良好。amlitelimab-LD组的TEAE总发生率为35%，amlitelimab-HD组为17%，安慰剂组为31%，没有超敏反应或耐受性事件的报道。

考虑到IL-22在AD发病机制中的重要性及其与OX40-OX40L通路的假设关联，进行了特异性分析以评估其在治疗过程中的行为。IL-22基线血清水平与疾病严重程度显著相关，两组之间无显著差异。在第16周时，在接受amlitelimab治疗的患者中观察到IL-22血清水平显着下降，但在安慰剂组中没有观察到IL-22血清水平变化。amlitelimab诱导的IL-22水平下降维持到第36周，在最后一次给药后第16周（最后一次给药后24周）定义为vIGA0/1反应者。另一方面，应答者和无应答者之间的基线IL-22无显著差异。

amlitelimab治疗患者血清IL-22水平的持续降低强烈表明amlitelimab可有效靶向AD患者的免疫失调。它支持了这样一种假设，即靶向抗原呈递细胞上的OX40L不仅可以调节2型反应，还可以调节其他T细胞通路，包括Th22。

小结

迄今为止的证据表明，OX40-OX40L抑制剂是未来治疗AD的一种有效和安全的选择。它们潜在的疾病改善作用可能是突破性的，其持久的疾病改善维持或可改变特应性皮炎患者的生活。发现了这一突破性靶点后，国内药企也紧随其后开始展开OX40单抗的研发，争取尽快为特应性皮炎提供这款药物。目前信达生物正在开展国内首个针对特应性皮炎的OX40单抗（IBI356）临床，已入组的患者反馈较好，如有想使用这款药物的皮友可点击链接或扫码报名：特应性皮炎新药—国内首个OX40单抗招募用药

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