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特应性皮炎新型疗法:OX40单抗(amlitelimab、Rocatinlimab等)

发表时间:2024-06-18 11:00作者:伊顿健康来源:伊顿健康

伊顿健康导读

尽管特应性皮炎领域已经出现了靶向治疗方案,但中重度特应性皮炎治疗仍有未满足的需求。无论是因为这些患者在使用达必妥等靶向新药没有反应/失去临床反应,还是由于耐受性和安全性问题而无法接受治疗。这些未满足的需求要求继续开发新的作用机制和新的靶向药物。而目前的证据表明,OX40-OX40L抑制剂是特应性皮炎治疗的未来选择,具有潜在的疾病改善作用。


AD中OX40-OX40L通路的作用

OX40-OX40L相互作用(两个共刺激免疫检查点分子)在AD的发病机制中起着核心作用。它们主要分为两组:(1)免疫球蛋白超家族和(2)肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)及其受体(TNFRSF),OX40(TNFRSF4,CD134)及其配体OX40L(TNFSF4,CD252)是TNFSF/TNFRSF共刺激免疫检查点分子中的两种。


皮肤炎症和哮喘模型的临床前研究支持OX40-OX40L信号转导相互作用对记忆Th2细胞调节的反应效率至关重要。TSLP和IL-25激活DC以表达OX40L。OX40L阳性DC诱导OX40阳性T细胞分化,包括Th2细胞,从而促进T细胞产生IL-4和IL-13,以及2型炎症反应的标志性细胞因子。Il-33由屏障破坏的表皮角质形成细胞产生,并刺激2型先天淋巴细胞和树突状细胞表达OX40L。临床前证据表明,OX40-OX40L信号转导还调节T细胞产生IL-22。


在AD患者中,与健康成人相比,OX40及其配体在单核细胞外周血上的表面表达更高。疾病活动度评分与Th2相关标志物、TSLPR和OX40L之间有很强的相关性。


OX40-OX40L抑制剂

1.Rocatinlimab

Rocatinlimab,AMG451/KHK4083,是一种全人源、非岩藻糖基化免疫球蛋白G1(IgG1)抗OX40单克隆抗体,目前正在研究用于治疗中重度AD。它已被证明可以选择性地消耗OX40+激活的T细胞并抑制克隆性T细胞,并有望控制Th2驱动的条件。


➡一项1期、单中心、开放标签试验评估了22名中度至重度AD患者,治疗期为6周,每2周重复静脉输注10mg/kg的Rocatinlimab(共3次输注)和16周随访期。不良反应方面,轻中度程度的Rocatinlimab相关输液反应报告最多,除此以外,还有发热和寒战、血尿酸升高、鼻咽炎等。效果方面,从33.98±9.68的基线EASI(平均±标准差)来看,第43天相对于基线的百分比变化为-24.25%±27.55%,第155天的-74.12%±20.53%。


➡一项2b期多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照临床试验用于进一步评估Rocatinlimab在局部治疗反应不足的中重度特应性皮炎患者中的疗效和安全性。274名受试者被随机分配(1:1:1:1:1)Rocatinlimab,每4周一次(Q4W)皮下注射(SC),每2周(Q2W)注射600mg皮下注射(SC),每2周(Q2W)注射300mg皮下注射,或安慰剂。Rocatinlimab组接受了36周的治疗,随后是20周的停药随访期。安慰剂组接受安慰剂治疗18周,随后接受为期18周的Rocatinlimab治疗期(600mgSCQ2W)和20周的停药随访期。结果显示,在第16周时,与安慰剂组相比,第16周时,所有Rocatinlimab组的EASI评分相对于基线的百分比变化显著降低(-48.3%至-61.1%)。Rocatinlimab组达到EASI75的患者比例更高(分别为44.2%、40.4%、53.8%和38.9%,而安慰剂组为10.5%)。在Rocatinlimab组中,36.5%-55.8%的患者瘙痒NRS评分较基线改善4分或更高(安慰剂:19.3%)。在每个终点上,Rocatinlimab在第16周时观察到更大的改善。到第18周,Rocatinlimab组有81%的患者报告了TEAE,而安慰剂组为72%。最常见的是第一次给药Rocatinlimab后出现发热和寒战、鼻咽炎。


2.Amlitelimab

Amlitelimab,KY1005/SAR445229,是另一种OX40-OX40L通路抑制剂,但作用机制不同。它是一种非消耗性的IgG4人抗OX40L单克隆抗体,可结合OX40L并阻断与OX40的相互作用。通过靶向OX40L,amlitelimab旨在恢复促炎和抗炎T细胞之间的免疫稳态。除了阻断抗原呈递的T细胞活化外,amlitelimab还通过抑制OX40L反向信号传导来阻断T细胞非依赖性抗原,这些抗原呈递细胞的促炎活性,从而阻断2型和Th1/17/22型炎症。


A阶段2a期临床试验对89名对局部治疗不耐受或反应不足的中重度AD患者进行了为期16周的双盲、随机、对照试验。他们以1:1:1的比例随机分配至静脉注射amlitelimab低剂量(LD,200mg负荷/100mg维持Q4W,n=29)、高剂量(HD,500mg负荷/250mg维持Q4W,n=30)或安慰剂(n=29),直到第12周。


结果显示,在第16周时,amlitelimab-LD组、amlitelimab-HD组和安慰剂组分别有59.3%、51.9%和25.0%的患者达到EASI−75。两组amlitelimab组的缓解最早在第2周开始。此外,44%接受amlitelimab-LD治疗的患者和37%接受amlitelimab-HD治疗的患者在经验证的研究者整体评估(vIGA)量表上得分为0(清除)或1(几乎清除),而安慰剂组为8%。在第36周时,在第16周达到vIGA评分为0或1的患者中,有68%的患者在最后一次给药后24周维持了反应第16周时,瘙痒NR≥S改善了4分,amlitelimab-LD组为57.9%,amlitelimab-HD组为62.5%,安慰剂组为38.1%。安全性随访进行至第36周,amlitelimab总体耐受性良好。amlitelimab-LD组的TEAE总发生率为35%,amlitelimab-HD组为17%,安慰剂组为31%,没有超敏反应或耐受性事件的报道。


考虑到IL-22在AD发病机制中的重要性及其与OX40-OX40L通路的假设关联,进行了特异性分析以评估其在治疗过程中的行为。IL-22基线血清水平与疾病严重程度显著相关,两组之间无显著差异。在第16周时,在接受amlitelimab治疗的患者中观察到IL-22血清水平显着下降,但在安慰剂组中没有观察到IL-22血清水平变化。amlitelimab诱导的IL-22水平下降维持到第36周,在最后一次给药后第16周(最后一次给药后24周)定义为vIGA0/1反应者。另一方面,应答者和无应答者之间的基线IL-22无显著差异。


amlitelimab治疗患者血清IL-22水平的持续降低强烈表明amlitelimab可有效靶向AD患者的免疫失调。它支持了这样一种假设,即靶向抗原呈递细胞上的OX40L不仅可以调节2型反应,还可以调节其他T细胞通路,包括Th22。


小结

迄今为止的证据表明,OX40-OX40L抑制剂是未来治疗AD的一种有效和安全的选择。它们潜在的疾病改善作用可能是突破性的,其持久的疾病改善维持或可改变特应性皮炎患者的生活。发现了这一突破性靶点后,国内药企也紧随其后开始展开OX40单抗的研发,争取尽快为特应性皮炎提供这款药物。目前信达生物正在开展国内首个针对特应性皮炎的OX40单抗(IBI356)临床,已入组的患者反馈较好,如有想使用这款药物的皮友可点击链接或扫码报名:特应性皮炎新药—国内首个OX40单抗招募用药

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本文仅做参考,不提供任何诊疗意见,如有任何问题,请前往医院向专业医师咨询。部分材料源于网络,侵删


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