拓咨（依奇珠单抗）作用与功效说明书

拓咨（依奇珠单抗）在2019年8月于国内获批上市，批准用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。随后，拓咨在2022年8月被批准用于治疗常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。

【通用名称】依奇珠单抗注射液

【商品名称】拓咨® TALTZ®

【英文名称】Ixekizumab Injection

【生产药企】礼来

【成份】活性成份：依奇珠单抗（由CHO细胞生产的重组人源化单克隆抗体）

辅料：枸橼酸钠、无水枸橼酸、氯化钠、聚山梨酯80、注射用水

【性状】本品为澄清至乳光，无色至微黄色至微棕色溶液，基本无可见颗粒。

【适应症】

斑块型银屑病：本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。

强直性脊柱炎：本品用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。

【规格】80mg/mL（自动注射器）

【用法用量】

本品应在具有诊断和治疗本品适应症经验的医师指导和监督下使用。

剂量

斑块型银屑病：推荐剂量为在第0周皮下注射160 mg（80 mg注射两次），之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg（注射一次），然后维持剂量为80 mg（注射一次）每4周一次。

强直性脊柱炎：推荐剂量为在第0周皮下注射160mg(80mg注射两次)，之后80mg每4周一次。

老年患者（≥65岁）

无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

年龄≥75岁受试者的信息有限。

肾脏或肝脏损害

本品尚未在这些患者群体中开展研究。无法提出剂量建议。

给药方法

皮下给药。

本品用于皮下注射。应轮换使用注射部位。如果可能，应避免将银屑病受累皮肤作为注射部位。不得剧烈摇晃溶液/自动注射器。

经过适当的皮下注射技术培训后，如果医护人员确定适当的话，患者可以自行注射依奇珠单抗。但是，医师应确保对患者进行适当的随访。包装说明书中包含全面的使用说明。

【不良反应】

安全性摘要

报告频率最高的药物不良反应（ADR）是注射部位反应（15.5%）和上呼吸道感染（16.4%）（鼻咽炎最为常见）。

不良反应列表

临床研究和上市后报告中的不良反应列表

特定不良反应的描述

1.注射部位反应

观察到的最常见注射部位反应是红疹和疼痛。这些反应的程度主要为轻度至中度，并且未导致停用依奇珠单抗。

合并Q2W和Q4W组数据后分析，在成人斑块型银屑病研究中，与体重≥60kg受试者相比，体重<60kg的受试者中注射部位反应更常见(25% vs.14%);在银屑病关节炎研究中，与体重>100kg的受试者相比，体重<100kg的受试者中注射部位反应更常见(24%vs.13%)。在中轴型脊柱关节炎研究中，体重<100kg的受试者中注射部位反应与体重≥100kg的组相似(14%vs.9%)。注射部位反应频率的增加并未增加斑块型银屑病、银屑病关节炎或中轴型脊柱关节炎研究的退出率。

2.感染

在斑块型银屑病患者中进行的III期临床研究的安慰剂对照阶段中，接受依奇珠单抗治疗12周的患者中27.2％的患者发生感染，而接受安慰剂治疗的患者中22.9％的患者发生感染。

大多数感染不严重，其程度为轻度至中度，其中大多数不需要停止治疗。13名（0.6％）接受依奇珠单抗治疗的患者和3名（0.4％）接受安慰剂治疗的患者发生严重感染。在整个治疗期间，52.8％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生感染（每100患者年46.9例）。1.6％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生严重感染（每100患者年1.5例）。

在银屑病关节炎临床研究中观察到的感染发生率与在斑块型银屑病研究中观察到的相似，但除了银屑病关节炎患者中流感和结膜炎不良反应的发生频率为常见。

3.实验室检测结果中性粒细胞减少和血小板减少

在斑块型银屑病研究中，9％接受依奇珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少。在大多数病例中，血液中性粒细胞计数≥1000 /mm3。这一中性粒细胞减少水平可能是持续的、波动的或一过性的。0.1％接受依奇珠单抗治疗的患者中性粒细胞计数<1000 /mm3。通常，中性粒细胞减少不需要停用依奇珠单抗。3％暴露于依奇珠单抗的患者从基线血小板值正常变为<150000 /mm3至≥75000 /mm3。血小板减少可能是持续的、波动的或一过性的。

银屑病关节炎临床研究中的中性粒细胞减少和血小板减少的发生率与斑块型银屑病研究中观察到的情况相似。

4.免疫原性

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达60周的斑块型银屑病患者中，大约9％-17％的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度并且与临床应答降低无关。然而，大约1％的依奇珠单抗治疗患者被确认产生了中和抗体，与低药物浓度和临床应答降低相关。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达52周的银屑病关节炎患者中，大约11％的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度，且大约8％被证实是中和抗体。未观察到中和抗体的存在与对药物浓度或疗效的影响之间存在明显关联。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达12周的儿童银屑病患者中，21名患者(18%)产生了抗药抗体，大约一半为低滴度，5名患者(4%)被确认产生了中和抗体，与低药物浓度相关，但与临床应答或不良事件无关。

在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达16周的强直性脊柱炎患者中，5.2%的患者产生了抗药抗体，其中大多数为低滴度，1.5%(3名患者)产生了中和抗体。在这3名患者中，中和抗体阳性样本的依奇珠单抗浓度较低，这些患者均未达到ASAS40应答。在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达52周的放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中，8.9%的患者产生了抗药抗体，所有抗药抗体均为低滴度，没有患者产生中和抗体，且未观察到抗药抗体的存在与药物浓度、疗效或安全性之间存在明显关联。

在所有适应症中，免疫原性与治疗中出现的不良事件的关联尚未明确。

【禁忌】

对活性成分或任何辅料存在严重超敏反应者。

具有重要临床意义的活动性感染(例如活动性结核病，参见【注意事项】)。

【注意事项】

感染

依奇珠单抗治疗与感染发生率增高有关，如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、结膜炎和癣。

对于伴具有重要临床意义的慢性感染的患者，应谨慎使用依奇珠单抗。如果发生此类感染，应密切监测，若患者对抗感染标准治疗无应答或感染严重，停止使用依奇珠单抗。在感染消退前切勿恢复使用依奇珠单抗。

在开始依奇珠单抗治疗前，应对患者的结核病（TB）感染进行评估。活动性结核病（TB）患者不得使用依奇珠单抗。潜伏性结核病患者开始使用依奇珠单抗前应先考虑进行抗结核治疗。对于有潜伏性或活动性结核病既往史患者，如果无法确定其是否经足疗程的治疗，在开始依奇珠单抗治疗前先进行抗结核病治疗。在依奇珠单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的症状体征。

超敏反应

目前已有严重超敏反应的报告，包括某些速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹，以及较少见的迟发（注射后10-14天）严重超敏反应，包括广泛性荨麻疹、呼吸困难和高抗体滴度。如果发生严重超敏反应，应立即停止使用依奇珠单抗并开始适当的治疗。

炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)

目前已有使用依奇珠单抗后炎症性肠病的新发或恶化病例的报告。不推荐炎症性肠病患者使用依奇珠单抗。如果患者出现炎症性肠病的体征和症状或出现原有炎症性肠病恶化，应停止依奇珠单抗的治疗，并应开始适当的医学治疗。

免疫接种

依奇珠单抗不应与活疫苗一起使用。无针对活疫苗应答影响的数据；对灭活疫苗应答相关数据不足。

对驾驶和操作机械能力的影响

依奇珠单抗对驾驶和操作机械没有影响或可忽略不计。

处置和其他操作的特殊注意事项

必须仔细遵循包装说明书中的自动注射器使用说明。

自动注射器仅供一次性使用。

如果本品出现颗粒或溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。

不得使用经过冷冻的依奇珠单抗。

任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄女性

在治疗期间以及治疗后至少10周内，育龄女性应使用有效的避孕措施避孕。

妊娠

在孕妇中使用依奇珠单抗的数据有限。动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎仔/胎儿发育、分娩或产后发育具有直接或间接不良影响。作为预防措施，最好避免在妊娠期间使用依奇珠单抗。

哺乳

目前尚不清楚依奇珠单抗是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收。然而，在食蟹猴中观察到乳汁中存在低水平的依奇珠单抗。应综合考虑孩子母乳喂养的获益和女性接受治疗的获益，来决定是否停止母乳喂养或停止使用依奇珠单抗。

生育能力

尚未评估依奇珠单抗对人类生育能力的影响。动物研究未表明依奇珠单抗对生育有直接或间接不良影响。

【儿童用药】

本品在中国18岁以下儿童及青少年患者中用药的疗效及安全性尚未确立。

【老年用药】

无需调整剂量。

年龄≥75岁受试者的信息有限。

【药物相互作用】

在斑块型银屑病研究中，尚未评估依奇珠单抗联合其他免疫调节剂或光疗法的安全性。

群体药代动力学数据分析表明，在银屑病关节炎患者中依奇珠单抗的清除不受合并使用甲氨蝶呤，或既往甲氨蝶呤或阿达木单抗暴露史的影响。

群体药代动力学数据分析表明，在强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中同时口服皮质类固醇、非甾体抗炎药或cDMARD(柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤)不会影响依奇珠单抗的清除率。

细胞色素P450底物

在斑块型银屑病患者中，与依奇珠单抗160 mg单次给药或80 mg每2周一次多次给药联用时未观察到咖啡因(CYP1A2底物)、华法林(CYP2C9底物)、奥美拉唑(CYP2C19底物)或咪达唑仑(CYP3A底物)的暴露量发生具有临床意义的显著变化。由于银屑病受试者右美沙芬及其CYP2D6代谢产物去甲右美沙芬的暴露存在高度变异性(约±2倍),因而不能排除依奇珠单抗对CYP2D6活性的清在影响。

【药物过量】

在临床试验中皮下注射剂量高达180 mg时未观察到剂量限制性毒性。临床试验中，单次过量皮下注射高达240 mg，未发生任何严重不良事件。如果发生药物过量，建议监测患者不良反应的任何体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

【免疫接种】

在健康受试者的研究中，依奇珠单抗给药2次后（160 mg，两周后第二剂80 mg）后接种两种灭活疫苗（破伤风和肺炎球菌）未发现两种灭活疫苗的安全问题。然而，免疫接种数据不足以得出使用依奇珠单抗后的受试者可对这些疫苗产生充分免疫应答的结论。

【药理毒理】

药理作用

依奇珠单抗是一种人源化的IgG4单克隆抗体，能够与细胞因子白介素17A（IL-17A）发生特异性结合并抑制后者与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。依奇珠单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。

毒理研究

生殖毒性：食蟹猴连续13周每周一次皮下注射Ixekizumab 50 mg/kg（以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍）未观察到对生殖器官、月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。

在胚胎胎仔毒性试验中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠单抗 50 mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍）未见致畸和胚胎毒性。依奇珠单抗能通过胎盘屏障。

在围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期到分娩期间每周一次皮下注射Ixekizumab 5 mg/kg（以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的1.9倍）和50 mg/kg（以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍）各有2只动物出现新生胎仔死亡。死亡原因为早产、创伤或者先天缺陷。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。子代从出生到6月龄未观察到与给药相关的功能或免疫发育的影响。

在哺乳期食蟹猴的乳汁中可检测到依奇珠单抗。

致癌性：目前尚未通过动物研究评估依奇珠单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中对依奇珠单抗的作用机制——抑制IL-17A活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A直接促进癌症细胞侵袭，该结果提示依奇珠单抗可带来潜在的获益，而其他报告则提出IL-17A促进T细胞介导的肿瘤排斥作用，提示依奇珠单抗可能有负面影响。然而，目前尚未在此类模型中研究过依奇珠单抗中和IL-17A的作用。通过中和抗体作用耗竭IL-17A对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用，提示依奇珠单抗可能会带来获益。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

【药代动力学】

吸收

银屑病患者在5 mg至160 mg范围内单次皮下注射依奇珠单抗后，在4至7天内达到平均峰浓度。160 mg起始剂量后，依奇珠单抗的平均（SD）最大血浆浓度（Cmax）为19.9 (8.15) μg/mL。

160 mg起始剂量后，80 mg Q2W给药方案在第8周达到稳态。平均值（SD）Cmax,ss和C trough,ss估算值为21.5 (9.16) μg/mL和5.23 (3.19) μg/mL。

第12周从80 mg Q2W给药方案转换为80 mg Q4W给药方案后，约10周后达到稳态。平均值（SD）Cmax,ss和C trough,ss估算值为14.6 (6.04) μg/mL和1.87 (1.30) μg/mL。

各次分析结果综合来看，皮下注射依奇珠单抗后的平均生物利用度为54％至90％。

【贮藏】冷藏条件下（2℃~8℃）储存，存放在原包装中以避免光照，不可冷冻或摇晃本品。

【包装】1 mL溶液装于I型透明玻璃注射器中。注射器封装于一次性使用的单剂量自动注射器中。1支/盒。

【有效期】24个月