丹娜-法伯科普：PD-1科学和免疫疗法

在20世纪90年代，科学家了解到，人类细胞是携带某些蛋白质在表面上的，使它们能够逃脱人体免疫系统攻击。在那之后，丹娜-法伯的研究院科学家发现，许多癌细胞都在使用一种叫做PD-L1的蛋白质，这是一种精心设计的假面具，可以让癌细胞在不受免疫系统的折磨的情况下存活和繁殖。

“找到一种方法来阻断PD-L1，或者是让免疫系统细胞上的蛋白质，能“看到”PD-L1,从而解除阻止免疫系统攻击癌症的指令。”2001年的这一发现的意义是不言而喻的，曾经对癌症免疫疗法（肿瘤细胞免疫系统的药物）的投资感到不安的制药巨头们，现在也都开始认真研究起这些药物。

从2008年开始对晚期血癌患者进行临床试验到如今，在过去的6年里，大约十几个PD-L1阻滞剂的试验已经完成，在美国二十多个医疗中心，大约就有50个试验正在进行中，涉及成千上万的不同类型的癌症患者。

这一表象表明了免疫疗法的前景。首先，他们指出，在这些试验中，有相当多的参与者从中收益。（如果治疗还没有显示出明显的成功迹象，那么新的临床试验将不会以这种速度进行）第二，他们认为，与其他药物不同的是，PD-L1阻滞剂可以有效对抗多种类型的癌症。

丹娜-法伯的戈登弗利曼博士说：“在每种癌症中，测试这些药物都是有意义的。”他的实验室发现，PD-L1存在于正常细胞和一些癌细胞中，而阻断它会引起免疫系统对肿瘤的攻击。

（戈登弗里曼博士的发现揭示了癌症与免疫系统之间的相互作用，从而导致了对患者潜在的新疗法的测试）

注解：丹娜-法伯癌症研究院，美国最好的癌症治疗机构在癌症基因定位治疗、癌症免疫治疗、癌症内分泌治疗、癌症生物治疗、癌症疫苗等临床方面世界领先。

这种特殊的治疗方法叫做面积检查点封锁。“检查点”指的是免疫系统T细胞之间的碰撞，它会无情地在身体上巡逻，寻找感染或其他疾病迹象，以及肿瘤细胞上PD-L1的蛋白质。T细胞在自己的表面上使用一种叫做PD-1的蛋白质来探测PD-L1（和一种紧密相关的蛋白质，PD-L2)的癌细胞。当他们发现的时候，他们会礼貌的离开，让肿瘤细胞自由地去做他们的癌细胞。但是当一个药物代理阻断了这个信号，T细胞便不再被PD-L1和PD-L2所误导，就会增强免疫系统对癌症的攻击。“这是一种完全不同的策略”弗里曼说，‘不去毒害癌细胞，但让免疫系统直接杀死癌细胞’。

关于PD-1/PD-L1检查点抑制剂的早期临床试验表明，“在抗癌药物的治疗中有一个重要的补充物--抑制剂,”它是人类天然抗体,可以更好在不同类型的癌症中工作。在某些情况下，能从药物中获益的病人往往会持续数年有效，甚至无期限的有效。

最具戏剧性的例子之一是由F.Stephen Hodi领导的临床试验，他是丹娜-法伯/布里根的黑色素瘤中心主任，也是妇女癌症中心(df/bwcc)的主任。“自2000年以来，已经有超过2000多名转移性黑色素瘤患者接受了ipilimumab（依匹木单抗,商品名 Yervoy治疗，一种可以阻断ctla-4免疫检查点的药物，”数据显示“大约20%的人受益于这种药物。他们中的绝大多数现在还活着。”

PD-L1抑制剂的临床研究记录比ctla-4抑制剂要简短得多，而且从很多方面来说，它才刚刚开始被编写。另外许多研究结果都有在科学杂志将这种免疫疗法称为2013年“年度突破”的结果。

在其他机构进行临床试验的初期，检查点抑制剂在HPV（人乳头瘤病毒）引起的胃癌、头颈癌及一些卵巢癌和结肠癌都显示出了良好的效果。目前，许多研究仍在继续，以确定这些制剂可能产生最大影响。

“几乎可以肯定的是，免疫检查点阻滞剂的未来是与其他类型的治疗如放射疗法，靶向制剂，癌症疫苗和一些化疗药物相结合在一起使用”——Freeman说。例如，丹娜-法伯的F.Stephen Hodi最近的一项研究发现，接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者，平均寿命延长50%，如果患者同时接受了免疫系统刺激剂，证据表明，当加入检查点抑制剂治疗时，放射疗法效果更好。

相关其他病种治疗成果，如制药巨头罗氏研发生产的Tecentriq是美国FDA批注的第一个PD-L1抑制剂用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌及膀胱癌，在晚期尿路上皮癌患者评估Tecentriq的安全性和有效性，其ORR(客观缓解率)为23.5%。同时也批准用于转移性非小细胞肺癌。

其次，像百时美施贵宝的首个PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）获美国FDA批准用于晚期磷状非小细胞肺癌及转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌。欧洲药品管理局（EMA）批准作为一种单药疗法用于含铂化疗方案治疗期间或治疗后病情进展的头颈部鳞状细胞癌成人治疗。在其关键三期临床研究数据中表明，Opdivo治疗组在总生存期（OS）方面表现出显著优越性（中位OS:7.5个月VS 5.1个月）、死亡风险显著降低30%。

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【该研究是一项开放标签、随机III期研究，涉及361例铂难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者，研究中，患者以2:1的比例随机分配至Opdivo（3mg/kg，每2周一次静脉注射）或研究者选定的治疗方案（西妥昔单抗/甲氨蝶呤/多西他赛）治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性作用所致的停药。该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。】

再如，获得美国FDA批准用于难治性经典霍齐金淋巴瘤成人及儿科患者，以及之前接受过3种及以上治疗方案后病情复发的cHL成人及儿科患者的PD-1免疫疗法Keytruda.同时也获批治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌症。在研究210例复发或难治CHL患者中，中位随访9.4个月的数据显示，采用Keytruda治疗的总缓解率为69%（95% CI:62,75），其中完全缓解率22%、部分缓解率47%。中位随访时间9.4个月。在病情实现缓解的145例患者中，中位缓解持续时间为11.1个月（范围：0+至11.1个月）。

【Keytruda获批的药物剂量为：成人患者为固定剂量200mg，儿科患者为2mg/kg（根据体重进行调整，最大剂量不超过200mg）。Keytruda通过静脉输注给药，每三周输注一次直至病情进展或不可接受的毒副作用，但在病情无进展的患者中Keytruda治疗不应超过24个月。】

另外，在一篇关于肿瘤免疫疗法的新闻中，说移植来自澳大利亚的科研团队通过小鼠模型，发现了用免疫疗法治疗乳腺癌的现在关键。即，免疫疗法有望攻克难治乳腺癌

在科学家们认识到免疫系统有可作为癌症战士潜力已有超过一个世纪，从现在上市的几款药物可了解得知，免疫疗法正迅速成为抗癌药物的主要支柱。目前，包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康在内的多家制药巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

（文章来自伊顿健康翻丹娜-汉泊研究机构（NANA-FARBER cancer Institute）发表文章）