伊顿健康

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伊顿健康导读

图片胆管癌是发生在胆管系统衬覆上皮的恶性肿瘤，按照癌变部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。近年来胆管癌发病率逐年上升，并且由于胆管癌的隐匿性，通常确诊时已处于胆管癌晚期，此时恶性程度极高。此时晚期胆管癌的治疗不大推荐手术切除，化疗等药物疗法疗效有限。即使是处于早期或中期的胆管癌患者手术切除后，复发率也很高。复发后能再次手术的患者不到一成，即使再次手术生存期也会缩短，复发率提高。所以非一线治疗的胆管癌患者，尤其是晚期患者急需创新药物进行治疗。

肝内胆管癌靶点的发现

随着科学家的不断探索，逐渐发现了胆管癌的两大靶点：FGFR靶点（家族包括FGFR1/2/3/4）和IDH1靶点，开启了胆管癌靶向治疗的新领域，其中在肝内胆管癌的临床中应用较多，本文主要汇总肝内胆管癌的靶向药。两大靶点，五大肝内胆管癌靶向药！

注释：FGFR2基因几乎仅见于肝内胆管癌

1.Infigratinib

Infigratinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，通过口服给药。一项II期研究最新结果发现，Infigratinib在治疗既往化疗失败、具有FGFR2融合的晚期胆管癌患者中临床疗效显著和副作用可控。这项试验入组了71例患，这些患者具有FGFR2融合/易位的。患者连续21天每日口服infigratinib 125mg，4周为一周期。 研究结果显示Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率高达83.6%。总体患者人群中，部分缓解的患者有18例，占25.4%；疾病稳定的患者41例，占57.7%；疾病进展的患者8例，占11.3%。 6个周期前完成或停止治疗的胆管癌患者到达实验的次要终点：患者的疾病控制率83.6% ；缓解持续时间5.4个月；中位无进展生存期6.8个月；和中位总生存期12.5个月。

2.Pemigatinib

Pemigatinib是FGFR1/2/3抑制剂，适用于FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者，同样口服给药。FIGHT-202试验入组至少经历过一次失败的治疗、手术无法切除或晚期转移性管癌患者，并将其分为3组，试验组A纳入FGFR2基因易位的患者，试验组B纳入其他FGF / FGFR遗传改变的患者，试验组C无FGF / FGFR特征。研究3周为一个周期，2周试验和1周休息。所有患者 Pemigatinib剂量均为13.5mg/d，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果表明pemigatinib治疗A组的胆管癌患者（具有FGFR2基因易位）疗效显著。A组综合总反应率（ORR）为40％，部分缓解率40%，病情稳定率45%；pemigatinib的病控制率（DCR）为85％（40/47），中位无进展生存期9.2个月，中位总生存期15.8个月。队列B和队列C的 Pemigatinib治疗胆管癌患者的效果不甚明显。基于此实验，美国食品药品监督管理局加速批准胆管癌靶向药 Pemigatinib上市治疗FGFR2 融合或重排的晚期胆管癌患者。

3.Derazantinib

Derazantinib是一种泛FGFR抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，欧盟和美国2015年授予其孤儿药资格。Derazantinib临床纳入29例肝内胆管癌晚期患者（测定为FGFR2融合突变），进行开放性标记、剂量递增的多中心研究。其中2例患者每天一次400mg derazantinib给药；其他患者每天一次300mg derazantinib给药。4周为一个周期。 研究结果显示入组的29例患者没有人达到完全缓解，部分缓解率20.7%，疾病稳定率62.1%，客观缓解率为20.7%，疾病控制率高达82.8%。

4.Futibatinib （TAS-120）

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。TAS- 102临床研究中发现TAS-102治疗FGFR2融合的经治胆管癌患者，疗效显著喜人。研究入组28例此类患者，其中有8位患者曾使用过其他FGFR抑制剂，其中有4例是对infigratinib或其他FGFR2抑制剂耐药的具有FGFR融合阳性的肝内胆管癌患者。所有患者都接受TAS102的治疗。 结果显示4例肝内胆管癌患者中有2例患者出现客观缓解，另外2例患者疾病稳定，且该情况持续了5到17个月。疾病控制率100%。

5.Ivosidenib

Ivosidenib是世界首个的强效、高选择性的靶向IDH1突变抑制剂，口服给药。IDH1是帮助分解营养物质，为细胞产生能量的代谢酶。IDH突变会导致代谢产物2-HG水平升高，阻断细胞正常分化，使得细胞迅速增殖。肝内胆管癌患者中有近20%的患者携带IDH1基因突变。 ClarIDHy的临床3期试验入组185位既往接受过1~2次治疗、处于晚期并携带IDH1突变的胆管癌患者。患者随机分组接受Ivosidenib或安慰剂口服治疗。 临床结果显示中位无进展生存期PFS为3.8个月，6个月PFS率为38.5%，12个月PFS率为20.7%。总生存期延长至10.8个月，疾病控制率为53%。

温馨提示

Pemigatinib是首个获批的胆管癌靶向药。相信随着临床研究的深入，越发证实ivosidenib、Derazantinib、Infigratinib和Futibatinib靶向治疗胆管癌效果显著，有望批准上市，造福更多的胆管癌患者。

公益告示：已在美国的Pemigatinib的，针对FGFR融合，国内开展临床，符合条件的患者参加，可获取免费用药的名额，同时可听取专家教授的治疗建议。

伊顿健康导读

胆管癌属于隐匿性的癌症，常规的体检是无法检测到的；胆管癌早期症状不明显，患者往往在检查其他疾病或出现明显症状（比如黄疸）时才发现患病，此时患者已处于胆管癌晚期，治疗选择有限，生存期不长。随着胆管癌新药靶向治疗的兴起，处于胆管癌晚期的患者有了更多的选择。

黄疸是胆管癌最常见的症状，约占36.5%，一般出现在胆管癌晚期，患者可能会因黄疸症状就诊发现癌症。黄疸是多是胆道阻塞的结果，肿瘤使得胆汁无法向下正常流动，胆汁反流进入血液中，本应随着胆汁排泄掉的胆红素也回到血液中，使得血液中的胆红素浓度增加，全身性积累形成阻塞性黄疸。胆管癌晚期出现黄疸还有可能是胆管癌晚期患者的肝功能出现异常，导致肝内多发转移，无法代谢胆红素从而出现黄疸症状。胆管癌晚期出现黄疸一般发生在肝外胆管癌患者中，黄疸症状表现为持续性加深；肝内胆管癌患者一般出现腹痛，不常伴随黄疸，但肝内胆管分支受阻时也会出现黄疸，症状较浅。

胆管癌晚期出现黄疸症状的表现

胆管癌晚期出现黄疸表现为除白色的眼睛，患者的手掌，嘴巴和皮肤都变黄，尿液变成褐色。由于胆汁没有排泄掉，因此粪便呈现灰白色。胆汁中积聚的细菌可能会使胆管癌晚期患者被感染并引起发烧。

胆管癌晚期出现黄疸的常规治疗

1、胆管癌治疗的常规方案是手术切除，但是胆管癌晚期是不适合做手术切除肿瘤的，通常采取保守治疗缓解黄疸症状。

2、胆管晚期出现黄疸主要采用引流的治疗方案。胆道阻塞，胆汁淤积，通常通过胆道引流缓解症状，胆道引流常用方法为ERBD胆道支架引流术和PTBD经皮肝穿刺胆道引流术。

3、可以服用一些护肝药物。比如服用托尼耐酸片等西医疗法护肝、去黄疸。

4、温和的中药治疗。去除黄疸的中成药首选黄疸茵陈颗粒，可以有效清热利湿，退黄疸。

5、化疗以及放射性治疗。使用化学类的药物抑制癌细胞，控制住病情，黄疸也会慢慢消退。

胆管癌新药靶向治疗有用吗？

黄疸产生的根本原因就是胆管癌，所以只要控制住胆管癌病情，就能从根本上达到治疗黄疸的目的。Pemigatinib、ivosidenib、Derazantinib和 Infigratinib等胆管癌新药在临床中显示治疗胆管癌显著有效，所以胆管癌新药靶向治疗对黄疸有用。 这些胆管癌新药临床中主要应用于处于胆管癌晚期患者的非一线疗法。对于一线治疗无法进行手术切除或无法再次手术的胆管癌晚期患者而言，胆管癌新药为他们提供了创新型药物。

胆管癌新药的靶向治疗对胆管癌患者显著有效，可以有效控制疾病，改善黄疸症状，提升患者的生活质量。

Pemigatinib

Pemigatinib 靶向治疗FGFR2融合/重排，对疾病的控制率高达82%，显著改善胆管癌晚期患者的中位生存期21.1个月，中位无进展生存期6.9个月。 Pemigatinib临床治疗胆管癌晚期患者的不良事件为高磷血症（55%）、 脱发（46%）、腹泻（38%）等，不良事件安全可控。

ivosidenib

ivosidenib 靶向治疗IDH1突变的胆管癌患者，疾病控制率为53%，中位生存期9.7个月，显著提高胆管癌患者的无进展生存期（PFS）2.7个月，总生存期延长至10.8个月。 Ivosidenib临床治疗胆管癌晚期患者的三级及以上不良事件发生率为30%。常见不良事件是恶心、腹泻、乏力、咳嗽等；特殊不良事件为心电图上的 QT 间期延长。

Infigratinib

Infigratinib是选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在临床中治疗化疗失败、FGFR2融合的胆管癌晚期患者，疾病控制率为83.6%。临床中25.4%的患者部分缓解，57.7%的患者疾病稳定，11.3%的患者疾病进展。

Derazantinib

Derazantinib为FGFR激酶抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，29例患者中的客观缓解率为21%，疾病控制率也达到了83%。

Futibatinib（TAS-120）

Futibatinib是高选择性、不可逆的泛FGFR抑制剂。临床中4例胆管癌患者接受Futibatinib抑制剂，最终2例患者显示有效，2例患者病情稳定，Futibatinib疾病控制率近100%，而且其中有两例患者中位无进展生存期（PFS）超过一年，Futibatinib治疗胆管癌前景广阔。

胆管癌要早发现早治疗，定期进行癌症方面的检测，防患于未然，较早治疗，减轻病痛的折磨。另外，随着医疗技术的不断发展，即使是处于胆管癌晚期的患者也将获得更为有效的治疗方法。

另：免费使用胆管癌新药的机会来了！ 当初步的临床证据表明Pemazyre（Pemigatinib）（培米加替尼）相对于现有的治疗方法有实质性改善时，FDA授予该申请“ 优先审查和突破性疗法”称号，获得了“ 孤儿药”称号，该称号提供了激励措施来进一步助化和鼓励开发罕见病药物。成为加速批准的条件。