除了格列卫，白血病新选择维纳妥拉（维纳托克）

伊顿健康导读：

经相关实验发现维纳妥拉（维纳托克）的治疗效果相较于白血病老药——格列卫是更胜一筹的，其产自美国艾伯维制药公司，英文名称:Venclyxto/Venetoclax。

适应症：

1、2016年4月11日，美国FDA获批用于 17p 染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL），做为二线疗法用于曾接受过一种以上治疗方案失败或是病情进展的患者。

2、2018年6月8日，美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者，伴或不伴17p缺失，之前已经接受至少一次治疗的患者。

3、2018年11月，美国FDA果皮其联合一种低甲基化剂（阿扎胞苷）或地西他滨或低剂量阿糖胞苷，一线治疗新确诊的2类急性髓性白血病（AML）成人患者。

规格剂量：

10mg/片、50mg/片、100mg/片，112片（4×28片）/盒。

使用方法：

维纳妥拉的推荐剂量是每天一次，一次20mg，共7天的初始治疗；接着通过每周启动的给药时间表逐渐至每天400mg；

维纳妥拉应整片口服，可配饭或水；不要咀嚼，压碎或破裂；进行对肿瘤溶解综合症预防。

如患者在服用期间无意缺失一剂，在寻常服用时间8小时内，患者应尽可能马上服用缺失剂量和恢复正常是每天1次给药时间表。如某患者缺失一剂超过8小时，患者不应服用缺失剂量和应恢复寻常给药时间表下一天。

作用原理：

维纳妥拉是治疗白血病的靶向药，可以靶向作用于BCL-2蛋白，对于人体内正常的细胞来说，细胞的生长和死亡是按一定规律来进行的，但是白血病的肿瘤细胞却可以在BCL-2蛋白的保护下，极大的将死亡往后延缓，维纳妥拉可以阻断肿瘤细胞的BCL-2蛋白保护层，使肿瘤细胞死亡。

临床效果数据：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

维纳妥拉可以单药使用，但一项小型的临床试验研究证实，维纳妥拉与利妥昔单抗的新组合疗法，也能起到不错的效果。

根据研究数据显示，这一组合疗法相比目前的标准疗法，可以将慢性淋巴细胞白血病患者的疾病进展风险降低81%，有超过一半的患者病情得到了完全缓解(完全缓解率51%)，无进展生存期得到了明显的延长。基于接受这一治疗的都是难治性或是复发性的患者。

使用维纳妥拉加利妥昔单抗治疗的大多数患者（62.4％）在外周血中获得高检测率的微小残留病，而接受苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗的患者为13.3％。

关于MURANO试验

共有389名接受过至少一次治疗的R / R CLL患者参加了随机3期MURANO试验。该试验旨在评估维纳妥拉联合利妥昔单抗（N = 194）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（N = 195）的疗效和安全性。试验中患者的中位年龄为65岁（范围：22-85）。

苯达莫司汀联合利妥昔单抗使用的中位无进展生存期未达到17.0个月，而维纳妥拉联合利妥昔单抗中位随访时间为23.8个月。

副作用发生情况：

在维纳妥拉与利妥昔单抗组合使用时，16％的患者停药，剂量减少15％，剂量中断71％。43％的患者中性粒细胞减少导致维纳妥拉剂量中断，3％停药。

维纳妥拉与利妥昔单抗或维纳妥拉单药治疗相结合的最严重副作用（≥2％）是肺炎，发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解综合征。

慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤

I期临床试验（NCT01328626）入组了84例复发型/难治型CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199缓解CLL/SLL的应答率为79%（完全应答率为22%），中位持续应答时间为20.5个月；维纳妥拉缓解非霍奇金淋巴瘤的应答率为48%（完全应答率为7.5%）。维纳妥拉的疗效能够obinutuzumab、idelalisib、伊布替尼匹敌，有望成为个上市的Bcl-2抑制剂。

急性髓系白血病（AML）

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的血液系统恶性肿瘤，具有高度异质性。随着二代测序技术的推广应用，发现绝大部分急性髓系白血病患者至少具有一种基因突变，许多突变基因不仅成为急性髓系白血病的预后判断因素，也可作为急性髓系白血病的治疗靶点。近年来，靶向药物在急性髓系白血病领域的突破值得关注，其中包括B细胞淋巴瘤2抑制剂维纳妥拉。

BCL-2是BCL-2蛋白家族的一员，通过线粒体膜通透性的改变参与细胞凋亡的调控，急性髓系白血病在内的多种血液恶性肿瘤的共同机制是BCL-2蛋白过度表达，导致抗凋亡通路异常，选择性抑制BCL-2可导致急性髓系白血病细胞的死亡，而维纳妥拉是一种选择性、强效、口服的小分子BCL-2抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中被发现具有显著的活性。

最新临床数据显示

在初发老年白血病中，维纳妥拉联合低剂量阿糖胞苷的完全缓解率为62%，而维纳妥拉联合去甲基化药物（HMA，阿扎胞苷或地西他滨）的完全缓解率更高达73%。

在维纳妥拉（400mg或800mg）联合HMA临床试验中，共入组145例老年初发白血病患者，中位年龄为74岁，其中49%患者具有不良预后的细胞遗传学，所有患者完全缓解率达67%，其中部分情况为：

研究数据

副作用：

所有患者没有发生肿瘤溶解，3级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（43%）、血小板减少症（24%）、菌血症（8%）和肺炎（13%）。

维纳妥拉+HMA治疗复发/难治性白血病（R/R-AML）

该方案的疗效也相当不错，目前公布数据主要来自2项回顾性分析：

美国CITYOFHOPE临床实验

35例R/R-AML患者，其中33例VEN＋地西他滨，2例VEN＋阿扎胞苷，

实验数据：总有效率为64%，17例（48.6%）患者达完全缓解；

MDANDERSON癌症中心的临床实验

39例R/R-AML患者接受维纳妥拉＋HMA，26%患者达CR/CRI

主要副作用：

肿瘤裂解综合症

当用VENCLEXTA治疗时肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征，包括致命事件和需要透析的肾功能衰竭。

在CLL患者中，遵循当前（5周）剂量增加和TLS预防和监测措施，维纳妥拉 CLL单药治疗研究中TLS的发生率为2％。TLS的速率与维纳妥拉联合obinutuzumab或利妥昔单抗保持一致。CLL / SLL患者的剂量增加2至3周，起始剂量更高，TLS率为13％，包括死亡和肾功能衰竭。

维纳妥拉在启动阶段和加速阶段都会产生TLS风险。与VLS一致的血液化学变化需要及时进行管理，可在首次服用维纳妥拉后6至8小时以及每次剂量增加时进行。

应评估患者的TLS风险，包括肿瘤负荷和合并症的评估，并应接受TLS的适当预防，包括水合和抗高尿酸血症。肾功能降低进一步增加了风险。监控血液化学并迅速管理异常情况。如果需要，中断剂量。随着整体风险的增加，采取更加密集的措施（静脉补水，频繁监测，住院治疗）。

同时使用维纳妥拉与强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂可能会增加TLS在开始和加速期间的风险，并且由于维纳妥拉暴露的增加需要调整剂量。

中性粒细胞减少

在CLL患者中，63％至64％的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，并且在联合和单药治疗研究中，使用维纳拖拉治疗的患者中发生了4％至3％的中性粒细胞减少症。在联合和单药治疗研究中，维纳妥拉治疗的患者发生2％至6％的发热性中性粒细胞减少症。

在AML患者中，使用维纳妥拉联合阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗的患者中基线中性粒细胞计数在97％至100％恶化。随后的治疗周期可以复发中性粒细胞减少症。

在整个治疗期间监测全血细胞计数。中断给药或减少严重中性粒细胞减少的剂量。考虑支持性措施，包括抗生素的感染迹象和生长因子的使用（如G-CSF）。

感染

用维纳妥拉治疗的患者发生了致命和严重的感染，如肺炎和败血症。密切监测患者的感染迹象和症状并及时治疗。禁止维纳妥拉用于3级及以上感染。

注意事项：

1、与强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用会增加维纳妥拉暴露，这可能会增加维纳妥拉毒性，包括TLS风险。调整维纳妥拉剂量并密切监测患者维纳妥拉毒性的迹象。在停止抑制剂后2至3天，恢复在伴随使用强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂之前使用的维纳妥拉剂量。

2、患者在治疗期间应避免使用葡萄柚产品，塞维利亚橙子和杨桃，因为它们含有CYP3A抑制剂。

3、避免同时使用强或中等CYP3A诱导剂。

4、避免同时使用维纳妥拉和P-gp底物。如果同时使用是不可避免的，请在维纳妥拉之前至少6小时分开给予P-gp底物。

5、接受华法林治疗的患者密切监测国际标准化比值（INR）。

6、免疫接种

在用维纳妥拉治疗之前，期间或之后，不要给予减毒活疫苗直到B细胞恢复。告知患者疫苗接种效果可能较差。

7、胚胎 - 胎儿毒性

施用于孕妇时，维纳妥拉可能会对胎儿造成伤害。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间避免怀孕。

8、哺乳期

建议哺乳期妇女在使用维纳妥拉治疗期间停止母乳喂养。

9、女性和生殖潜力的男性

l 建议具有生殖潜力的女性在用维纳妥拉治疗期间使用有效避孕药，并在最后一次给药后至少30天。

l 根据动物的研究结果，维纳妥拉治疗可能会影响男性的生育能力。