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AZD9291的服用方法及副作用

发表时间:2021-07-15 16:41作者:伊顿健康来源:伊顿健康

AZD9291,是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18,19,21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。AZD9291的说明及副作用处理方法是什么?伊顿健康为大家讲一下这个问题。

对于易瑞沙、特罗凯及凯美纳等一代EGFR靶向药耐药的,9291的有效反应率约为71-75%,中位耐药期为9-10个月。一 服用前后注意事项服用时间:饭前空腹一小时。二副作用的处理:副作用可耐受的情况下,可无需药物干预。

1、常见便秘或腹泻。

便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克,两种均为比较安全药物,可将肠道内食物稀释软化润滑,有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。

2、恶心或呕吐,可服药前口服胃复安或吗叮咛。发生食道炎要去医院就诊。

3、乏力或体重减轻,部分会出现肌肉酸痛的情况,减少活动,静养,适当调整营养结构。其他副作用根据指标对症处理,或及时就诊。剂量换算:临床量/原料药版为80mg:96mg,辅料比例为1:4,辅料为高精度医用淀粉。即标准剂量:原料药为96mg/天/次。9291的最大耐受剂量未知,但建议最高剂量不超过180mg每天,最低有效剂量是40mg每天。如有骨转或脑转的,需要联合184或804用药的,9291需减量使用,建议减量为40-50毫克每次每天。

AZD9291与WZ4002和CO-1686一样,也是基于嘧啶骨架,但有所区别,AZD9291对EGFR野生的肿瘤细胞也有一定的杀伤力(表现在腹泻,皮疹等副作用方面会比WZ4002和CO-1686大一些,但相对易瑞沙和特罗凯要小的多)。

欧洲临床肿瘤协会年会概述详细表述了(经AZD9291临床试药的)数据,该数据招募27名病患,其中6名病患接受了3个不同剂量的增量用药,9名病患为T790M阳性。

就安全性而言,最常见的不良事情为等级1,包括等级最强的1级腹泻和剂量在20,40,80MG时皮疹毒性。 腹泻及皮疹也是易瑞沙和特罗凯的常见毒性,就有效性而言:1)剂量在20MG时,6名病患中有2名给出了一个部分反馈(反馈有效),而他们两者经确认为T790M阳性。2)剂量在40MG时,6名病患中有2名给出2个不确定的部分反馈,他们的T790M状态暂不清楚。3)剂量在80MG时,尚没有数据提供。增量试验仍在进行中,T790M阳性扩增病员也在招募中。

阿斯利康的AZD9291的反馈数据包括2条已经确认的部分反馈,这两天反馈基于第一阶段(20MG/每天),这两名病人为非小细胞肺癌且T790M变异。另2条不确定的反馈基于40MG的剂量(T790M状态未知)

目前,27名病人已经接受了20,40和80MG的剂量(N=18)和T790M阳性扩增组群(N=9),并且没有报告有剂量限制毒性产生。这一增量试验及T790M阳性扩增的人员招募仍在进行中。 这儿有一个外国肺癌病人服用160mg AZD9291每天的剂量,发生严重腹泻,腹绞痛、乏力和体重减轻。 在没有进一步的详细数据前,初步的建议是:AZD9291单药,从40mg每天一次开始,如果一周后,耐受良好,加量到80mg每天。AZD9291单药与其它药联用,使用40mg每天的剂量。

补充说明:AZD9291的最大耐受剂量未知,估计大于160mg每天,最低有效剂量是20mg每天,对于具体的病人,个体差异很大,药物代谢情况也不一样,个体的最佳剂量需要灵活调整。体外肿瘤细胞试验显示,AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。相关临床试验(目前一共有16个试验,三个已经完成 ):有效缓解率为63%,疾病控制率为95%,无进展生存期未知。临床数据显示,AZD9291能入脑。主要副作用:皮疹(包括痤疮)56%,其中80mg组为60%,160mg组为52%,;腹泻49%,其中80mg组为40%,160mg组为59%;皮肤干燥21%;口腔炎21%;搔痒18%;乏力12%;肺炎症状3人,均在80mg组,1名经治疗后完全恢复,1名继续治疗中,1名没有相应治疗,正常服药中;以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%,其中3级以上1人(2%)。

现已上市的EGFR抑制剂,有包括美国境内的盐酸厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(Giotrif),美国境外的吉非替尼(易瑞沙)。AZD9291有两个与众不同的特点。首先,新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。

T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。

199名参与I期临床试验患者中,89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中,64%的患者AZD9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。这也是正在进行的AURA试验(NCT01802632)的目标人群。

其余患者中,43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低,只有23%。但是事实是,这些药物治疗效果表明,相较其他EGFR抑制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。

此外,部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象,患者开始对药物耐药,但继续服药后,再次出现药物治疗效果。

第二,相比目前其他药物来说,AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR,而不会影响皮肤和其他器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。

加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示,相比其他药物,AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应,如:腹泻和皮疹,不常见且更温和。

注意事项:

(1)皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。

(2)间质性肺炎(ILD)、呼吸困难(SOB),请咨询专科医生,进行激素治疗。

(3)血小板减少症,服药第一周后去检查一下血常规,以后每月检查一次。可用药物:重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11,严重者需输入血小板。

(4)应避免使用强的CYP3A4抑制剂(阿扎那韦[atazanavir],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦 [indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦 [nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等)和CYP3A4诱导剂(利福平[rifampicin],利福布丁 [rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草等),以及避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。

CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度,加大副作用。

CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度,影响治疗效果。

如果不可避免同时使用这些药物,请相应调整服药时间和剂量。

AZD9291无效或者耐药后策略:出现获得性耐药突变,比如C797S突变。

应对策略:

C797S突变四种情况:

1、存在T790M和C797S突变,在不同的染色体上,形成反式结构。采用9291联合第一代EGFR-TKI。

2、存在T790M和C797S突变,在同一染色体上,形成顺式结构。目前没有靶向药物可用,只有考虑化疗等其他方法。

3、只有C797S,没有T790M、EGFR突变,可以重回第一代EGFR-TKI这是最理想的结果,TKI轮回,实际上最新研究结果表明EGFR19外显子缺失突变的患者才有这种可能。

4、EGFR21外显子L858R替代突变的患者,9291耐药后出现EGFR21L858R、T790M、C797S三种突变共存的情况。这时候细胞系体外试验表明EA1045联合爱必妥有效果,但人体临床试验还没有开展,不知未来如何。出现旁路激活,比如MET扩增或者MET14外显子跳跃突变。应对策略:9291联合MET抑制剂(克唑替尼、184、280),扩增倍数临床试验设定的是5倍,低于5倍扩增低效或者无效,另外,只有MET14外显子突变才能受益于MET抑制剂。 组织学类型改变,比如腺癌向小细胞肺癌转化。应对策略:9291联合依托泊苷(VP16)。下游通路激活,比如KRAS、PI3K、mTOR的激活。应对策略:9291联合相应的下游通路抑制剂。


第三代EGFR-TKI耐药机制非常复杂,具有高度异质性,并且患者此时已经经过多重治疗,身体条件、免疫力都较差,而进化和药物选择压力逼迫肿瘤恶意进化,维持EGFR信号通路的活跃,而且不同机制还不是循序渐进的发生,可能一拥而上,往往充满敌意。9291耐药后,突变复杂,最好做耐药基因检测,明确突变后针对性用药。外周性水肿:每天适当有氧活动,如果水肿严重,可使用呋噻米片联合螺内酯片,二药剂量和比例咨询专科医生。


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