PD-1药物成为治疗非小细胞肺癌的新疗法【伊顿健康】

从2014年至今，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市，遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种，为患者带来了切切实实的新希望。

PD-1/PD-L1免疫疗法，是除手术、放射治疗、化疗和标靶治疗常用癌症治疗方案之外的新一代疗法，是针对癌细胞懂得逃逸免疫系统攻击以及不会自我凋亡的特性，利用人体自身的免疫系统抵御癌症。

在肿瘤患者体内，PD-L1的高表达能够增强肿瘤的转移能力、导致患者死亡率上升，因此可以作为患者愈后的标志。PD-1抑制剂能够与配体PD-L1、 PD-L2相互作用，抑制T细胞增殖。针对PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而抗PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、 CD80的相互作用，从而恢复T细胞功能。重启T细胞免疫系统重新识别肿瘤，继而展开攻击。

2016年，非小细胞肺癌治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。在没有接受任何治疗的非小细胞肺癌里，如果PD-L1表达超过50%，且没有合适的靶向药可用的话，可以直接选择K药。

　PD-1抗体nivolumab（O药）、PD-1抗体pembrolizumab（K药）、PD-L1抗体atezolizumab（T药）均已被批准用于非小细胞肺癌的二线治疗，也就是一线的化疗肺癌治疗失败，可以直接选用上述三种药物的任何一种，单独使用，有效率大概在15%-20%。PD-L1表达高的人群，有效率更高。比如，K药做临床试验的时候，只招募PD-L1表达阳性的病人，它的有效率就高达45%。

一、PD-L1抑制剂 Tecentriq（Atezolizumab，罗氏基因泰克）

PD-L1抑制剂是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抑制剂相同，PD-L1抑制剂Atezolizumab可能在多种肿瘤类型中发挥作用。

2016年10月，FDA公布第一个也是目前唯一一个PD-L1抑制剂Atezolizumab（商品名Tecentriq）在III期临床试验OAK中打败多西他赛标准化疗，成为非小细胞肺癌二线治疗（总生存OS提高了27%，分别为13.8 个月和9.6个月）。

适用患者人群为在含铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，或者他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常，在经FDA批准的靶向治疗后有所恶化进展。

Tecentriq不需要检测PD-L1表达水平，对于PD-L1表达水平较低或者表达情况未知的患者，Tecentriq是较好的可选方案，同时，对于PD-L1高表达的患者，Tecentriq的临床数据更让人印象深刻，相对生存率的提升更加明显。Tecentriq的剂量比较固定为1200 mg，注射频率也为三周一次。

二、PD-1抑制剂 Opdivo（Nivolumab，BMS）

Opdivo是PD-1抑制剂的代表药物，Opdivo对比多西他赛分别在非鳞癌和鳞癌患者二线治疗的III期临床研究结果均提示，无论在鳞癌还是腺癌二线治疗中，Opdivo显示出的总生存和客观缓解率均显著优于多西他赛。腺癌中位生存期（12.2：9.5），鳞癌中位生存期（9.2:6.0）

Opdivo也不需要检测PD-L1表达水平，但Opdivo每两周静脉滴注一次，每次60分钟，价格不占优势。

需要注意的是，针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有关系，在腺癌中，PD-L1表达越高，客观有效率和中位生存期都更好。但FDA批的适应症里并不要求检测患者PD-L1的表达水平。

三、PD-1抑制剂 Keytruda（Pembrolizumab，默沙东）

Pembrolizumab是PD-1抑制剂的又一代表性药物，Keynote 010是一项III期临床研究，随机入组了1034位PD-L1阳性的NSCLC患者，全部患者均为接受含铂化疗后发生进展的患者，PD-L1表达水平均>1%。临床试验的具体数据如下：

2016年ASCO上，进一步将该研究中PD-L1表达率继续划分为1%-24%，25%-49%，50%-74%以及≥75%四个等级，在最低表达的1%-24%组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为9.7个月和8.5个月，在最高表达组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为16.6个月和8.5个月。可见，发现随着PD-L1表达比例的增加，OS也显著延长，但即便在PD-L1表达最低的组别中，Keytruda也表现出相对于多西他赛更多的临床获益。

因此在今年10月FDA在Keytruda获批用于非小细胞肺癌一线治疗（PD-L1＞50%）的同时还扩大了二线治疗的患者选择，限定于PD-L1表达水平≥1%。

成为一线治疗药物，对任何新药，都是最高奖赏。这首先证明该药物是目前最好的选择！需要注意的是，Keytruda一线并不适用于所有肺癌，目前只针对“PD-L1高表达（>50%）”，“无EGFR或ALK突变”的“非小细胞肺癌”患者。

此外，PD-1抗体pembrolizumab还用一个神一般的三期临床试验KEYNOTE-024，改写了历史，对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，K药单独使用，优于传统的化疗，有效率更高（44.8% PK 27.8%）、副作用更小（26.6% PK 53.3%）、生活质量明显改善、生存期明显延长（PFS是10.3个月 PK 6.0个月；OS有统计学差异，但具体数据还尚未公布）。目前美国FDA已经批准K药单独使用，用于这类特别幸运的肺癌患者。