阿法替尼，国内首个不可逆肺癌靶向药【伊顿健康】

肺癌是中国乃至世界的头号癌症杀手，发病率持续增加。我国每年新发肺癌病例73.3万，其中非小细胞肺癌占80%～85%1。绝大多数患者发现时已处于中晚期，平均生存期为12.9个月，患者3年及5年生存率分别仅为19%和11%。对于晚期非小细胞肺癌，以铂类药物为基础的化疗是常规治疗方案，但各方案的有效率仅在20%～30%不等。

对肺癌基因学方面的认识与日俱增，发现来自ErbB家族（酪氨酸激酶受体家族）的信号失控与多种肿瘤类型相关，也与预后较差和晚期癌症相关。ErbB家族包括EGFR（HER-1），HER-2，HER-3和HER-4。近年来，EGFR-TKIs是晚期非小细胞肺癌治疗的热点，首先被批准上市的是以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代TKI。这些药物只抑制EGFR的作用，且与EGFR的结合是可逆的，因此在用药10个月左右后会出现病情恶化。一代TKI尚不能完全满足医生和患者的期望，研发人员将重心转向能与激酶发生共价结合的不可逆性TKI，于是二代TKI药物阿法替尼出现了。阿法替尼对所有ErbB受体家族进行不可逆地抑制，因此与一代TKI相比，阿法替尼对癌细胞生长的阻断更全面、更持久。

在阿法替尼Lux-Lung3研究（对照组为培美曲塞／顺铂）和LUX-Lung6研究（对照组为吉西他滨／顺铂）表明，在伴有Del19突变、即最常见EGFR类型的患者中，阿法替尼一线治疗相比化疗可显著提高生存获益和降低患者的死亡风险。LUX-Lung3研究的中位OS分别为33.3个月和21.1个月；LUX-Lung6研究的中位OS分别为31.4个月和18.4个月）。

后来进行的阿法替尼与一代TKI药物的头对头研究，阿法替尼再次胜出。LUX-Lung7研究表明，相较于吉非替尼，一线使用阿法替尼治疗可以将肺癌进展的风险显著降低26%，而且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（HR=0.73，P=0.0165；18个月时，26%比15%，P=0.0176；24个月时，18%比8%，P=0.0184）。在晚期肺鳞癌患者进行的LUX-Lung8研究表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗组肿瘤进展风险降低19%，无进展生存期对比（2.6月vs1.9月；HR=0.81，P=0.0103）；患者死亡风险也降低了19%，总生存期对比（7.9月vs6.8月；HR=0.81，P=0.0077）。同时，阿法替尼治疗组有更多患者的整体健康相关的生存质量（36%vs28%，P=0.041）得到改善。

同时，由于阿法替尼在中国大陆外已上市多年，积累了丰富的临床经验和真实世界数据。在一项中国台湾进行的晚期肺癌患者中比较阿法替尼（n=81）、吉非替尼（n=304）或厄洛替尼（n=63）作为一线治疗的研究中，在EGFRDel19患者中，阿法替尼疾病无进展生存（PFS）显著优于吉非替尼。另一项日本回顾性分析显示，阿法替尼（n=28）较吉非替尼（n=83）有延长至治疗失败时间（TTF）和总生存（OS）的倾向。