拜万戈（瑞格非尼）治疗肝癌效果良好

（图为拜尔生产拜万戈的两种包装规格）

今年4月，美国FDA批准宣布Stivarga(regorafenib)作为二线药物用于先前接受过Nexavar(索拉非尼)治疗的肝细胞癌(HCC)的患者。
Mark Rutstein是拜耳公司肿瘤临床发展部的副总裁，他参与了公司最新的FDA批准和其他产品的药物处理。以下是他对相关医疗机构采访的回复。

Q:是什么激起了您调查对这种特殊治疗的临床好奇心?

Mark Rutstein说：

拜耳公司已经对肝细胞癌(HCC)进行了20年的研究。肝细胞癌是肝癌中最常见的一种，也是为数不多的几种癌症之一。

对这些患者来说，我们的第一个里程碑是在2007年引入了Nexavar(索拉非尼)多吉美，这是第一个也是唯一批准的第一个对非可切除的HCC(uHCC)肝细胞癌的系统治疗。虽然对于肝癌患者来说，Nexavar是一个巨大的进步，但仍存在大量未满足的需求。

（图为拜尔产的多吉美和印度Natco仿制生产的多吉美）

自从Nexavar获得批准以来，我们一直坚定地致力于为这些患者提供潜在的治疗方案。虽然这条路并不总是一帆风顺，但我们很高兴（拜万戈）瑞戈非尼最近获得了HCC的批准治疗，这是近十年来肝细胞癌的首次进展。

Q:（拜万戈）瑞戈非尼是如何被发现治疗肝细胞癌的?最初的研发发现是什么?

Mark Rutstein说：

十多年来，我们一直在研究瑞戈非尼在多种肿瘤类型方便的临床。在最初的命名为海湾73-4506时，（regorafenib）瑞戈非尼通过抑制血管增生和抗增生的机制抑制肿瘤生长，在临床前研究中显示了有效的抗肿瘤活性。早期研究表明，regorafenib瑞戈非尼是影响肿瘤生长和发育的关键物质。具体来说，这种物质能有效地阻断肿瘤血管生成(VEGFR1、-2、-3、TIE2)、肿瘤形成(KIT、RET、raf-1、BRAF)、转移(VEGFR3、PDGFR、FGFR)和肿瘤免疫(CSF1R)的多种蛋白激酶。

Q:是什么原因情况知道了这种特殊的提示(瑞戈非尼作为HCC（肝细胞癌患者）先前接受过索拉非尼的二线治疗药物)?与NEXAVAR（多吉美）的治疗相比，Stivarga(拜万戈)的治疗方式有什么不同?

Mark Rutstein说：

虽然癌症由100多种不同的疾病形式，但其形成和生长的模式却存在着相同，这就暗示了某些疗法在某些疾病领域的表现。健康细胞的细胞过程可能会出现故障并刺激癌细胞的生长，而癌细胞会以一种不受控制的方式分裂。然后，肿瘤内的信号通路会产生新的血管，以促进生存。因为这些过程在身体的不同部位被复制，我们可以合理地预测一个系统治疗或其他治疗方式在某些肿瘤类型中可能起作用。

2007年多吉美在HCC的批准治疗后,我们继续研究疾病和关注作为一个与多吉美类似作用机制的关键候选药物Stivarga（拜万戈）,因为它证明了肿瘤生长的抑制作用大于索拉非尼（多吉美）在某些肝细胞癌的临床数据中。

Q:Stivarga的其他一些适应症是什么?它们与最新的适应症有什么不同?

Mark Rutstein说：

Stivarga也在其他晚期和典型的难以治疗的胃肠道癌症中得到了批准，包括转移性结肠直肠癌(mCRC)和局部晚期、未切除或转移的胃肠道间质瘤(GIST)。

作为一种多激酶抑制剂，Stivarga可能会抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、pdgfrb、pdgfr1、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、EPH2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Abl和CSF1R，其中一些可以在这些癌症和HCC中激活。在这些适应症中，Stivarga（拜万戈）有助于阻止癌细胞增殖的信号，并阻止为这些癌细胞提供食物的心血管生成。

Q:在临床试验中有什么发现让你感到惊讶吗?

Mark Rutstein说：

在肝细胞癌患者的索拉非尼（多吉美）b组中，Stivarga被证明在总体生存率(OS)和安慰剂之间提供了统计学意义和临床意义上的改善;操作系统中值为10.6(n=379)(CI 9.1，12.1)和7.8(n=194)(CI 6.3，8.8)几个月(HR 0.63，95%CI 0.50-0.79;p < 0.0001)。这就意味着死亡风险降低了37%。这个数据是包括服用拜万戈379个中233人(62%)和服用安慰剂194人中140(72%)。

有趣的是，在这项研究中，所有的主要和次要的疗效结果都比在第一组的索拉非尼（多吉美）的结果要好。根据2016年发表在The Lancet的一篇文章，研究人员推测，这可能是因为瑞戈非尼药物上更活跃，这是Jordi Bruix和他的同事们报告的结果。
经过10年的研究，没有单独的第三阶段的临床试验，对HCC的患者在第二线或二线的治疗中产生积极的数据。对患者和医生来说，积极的治疗是一个重要的里程碑。而拜万戈是唯一一种能在多吉美治疗后为肝细胞癌患者提供已证实的有效的系统治疗方法。

Q:治疗肝细胞癌(或肝癌)的挑战有哪些? 你认为目前FDA批准的治疗方法能够满足这些病人的需要吗? Stivarga（拜万戈）如何适应目前的市场?

Mark Rutstein说：

肝癌可以通过大量饮酒、合成代谢类固醇和肥胖症，以及肝病，如乙肝或丙肝感染、非酒精性脂肪肝和肝硬化等引起的。在美国肝病是一个普遍存在的问题，每10个美国人中就有一个人有这种病。这些疾病的流行程度以及人们对生活方式风险因素的普遍缺乏认识，可能导致肝癌发病率的上升和后来的诊断，在治疗选择较少，结果更加不确定的情况下。(而中国更是肝病大国)

2007年，Nexavar对未切除的HCC进行了治疗，这给了医生一个新的治疗方法，在手术和局部治疗失败的时候。在未切除的肝细胞癌的一线治疗中，它仍然是治疗的标准。

在对HCC的批准之前，没有任何针对癌症停止对Nexavar治疗的患者的治疗方案。Stivarga是第一个也是唯一的系统治疗，以证明肝细胞癌患者的生存效益，因为10年前，拜耳获得了Nexavar的批准。虽然Stivarga在Nexavar完成了一项非常高的临床需求后，仍然需要额外的治疗方案。

Q:在接受了最近的美国食品和药物管理局的批准后，你最初的反应是什么?

Mark Rutstein说：

拜万戈在HCC的批准是一个重要的里程碑，它使拜耳成为肝癌的领导者，也是目前唯一一家获得HCC认可的一线和二线系统治疗的制药公司。然而，在拜耳公司最让我们高兴的是，我们知道，我们的研究为最需要它的患者提供了一种新的治疗方案。

Q:还会有其他的治疗方法吗?我们能期待看到更多的东西吗?

Mark Rutstein说：

在拜耳公司，我们正在推进一项最多样化的肿瘤投资组合和管理项目，让我们在未来几年内将规模扩大一倍，并为与最艰难的癌症抗争的医生和病人提供真正的进展。我们在研发方面投入了大量资金，目前在临床开发方面有16个项目。我们的管理在作用的代理机制和有针对性的病理机制和疾病状态方面是不一样的。

我们最近宣布，FDA已经批准了我们最先进的——一种泛类I PI3K抑制剂copanlisib，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中。我们也正在开发一种新一代的雄性激素受体抑制剂，叫做darolutamide，在非转移性的抗癌性和转移性荷尔蒙敏感的前列腺癌中，在这个疾病的领域里，我们的投资研究。第三种是anetumab ravtansin，一种新型的抗体药物结合，在早期的晚期间皮瘤的早期试验中显示了初步的疗效，目前的预期寿命为6个月或更短。第二行间皮瘤的关键二期临床试验显著提前完成了登记，这可能反映了该疾病未得到满足的临床需求。

伊顿健康译文，未经允许不得擅自复制转载