乙肝功能性治愈！2019年最新药物咨询

伊顿健康导读：

目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对乙肝的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

1. 强生/Arrowhead公布RNAi药物JNJ-3989双联疗法和三联疗法最新临床数据！

11月14日，2019年第70届美国肝病研究协会(AASLD)年会于11月8-12日在美国波士顿举行。美国肝病年会(The Liver Meeting)是目前世界上最大、最具权威的肝脏病学会议，每年都有来自世界各地的9000余名肝病学家和从事肝病研究的专业人士前来参会，一起分享探讨肝病学领域的突破性研究成果、新的治疗指南以及最新的治疗进展。

此次会议上，RNAi治疗公司Arrowhead与合作伙伴强生旗下杨森制药公布了JNJ-3989（原名ARO-HBV）与核苷(酸)类似物(NA)双联疗法的II期临床数据，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三联疗法的首批临床数据。

目前，杨森正在开展JNJ-3989、JNJ-6379、NA三联疗法治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的IIb期研究。杨森与Arrowhead于2018年10月签订一份许可和合作协议而，开发和商业化JNJ-3989。

JNJ-3989是一种靶向肝脏的皮下注射抗病毒药物，旨在通过RNA干扰（RNAi）机制治疗乙肝感染。目前，JNJ-3989正被开发作为一种潜在的功能性治愈疗法，用于乙肝感染者。JNJ-3989可沉默所有乙肝基因产物，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预，这将使机体的天然免疫防御系统清除病毒，并实现功能性治愈。JNJ-6379则是一种口服给药的衣壳组装调节剂（CAM），能够阻断乙肝复制过程中的正常衣壳组装。

此次会上公布的临床数据如下：

——RNAi药物JNJ-3989联合NA治疗慢性乙型肝炎在扩大队列中的剂量反应：

针对慢性乙肝患者开展的AROHBV1001研究中，JNJ-3989联合NA对HBsAg、HBV-DNA和HBV-RNA有较强的抑制作用，HBeAg和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）的降低不太明显。

具体为：（1）HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中HBsAg的下降相似；（2）100-400mg JNJ-3989的扩大队列证实了先前的发现，HBsAg下降与这些剂量相似；这些患者中97%（31/32）患者的HBsAg下降≥1.0 log10（90%）；（3）25mg和50mg JNJ-3989剂量对HBsAg有明显的降低作用，但效果略低于高剂量；（4）JNJ-3989对HBsAg的应答与它从cccDNA和宿主整合病毒DNA（在某些CHB人群中HBsAg的主要来源）沉默HBV RNA的能力一致；（5）JNJ-3989在高达400mg每4周一次（Q4w）给药3次治疗中耐受性良好；（6）总的来说，JNJ-3989显示了抗乙肝特性，这是一种有效的RNAi疗法所需要的。

——基于RNAi的乙肝三联疗法（NJ-3989、JNJ-6379、NA）的首批临床数据

这是调查由一种RNAi药物（JNJ-3989，200mg，每4周一次[Q4W]给药3次）、一种CAM-N药物（JNJ-6379，250mg每日一次，给药12周）和一种NA（每日一次）组成的三联疗法治疗慢性乙肝患者安全性和有效性的首个临床研究。研究中，三联疗法的耐受性良好；在给药期间，所有接受治疗的慢性乙肝患者HBsAg、乙肝 DNA和HBV RNA均显著降低，HBeAg和HBcrAg的降低不太明显。具体为：（1）所有患者（n=12）的HBsAg下降≥1.0 log10 IU/mL（90%）（范围：-1.01至-2.26 log10 IU/mL）；（2）HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中HBsAg的下降相似。

目前，评估这种三联疗法长期治疗的研究正在进行中，目的是评估慢性乙肝患者的功能性治愈率

2. 吉利德TLR8激动剂GS-9688每周口服一次可降低HBsAg或HBeAg水平

2019年11月12日美国制药巨头吉利德（Gilead）近日在波士顿举行的第70届美国肝病研究协会（AASLD）年会上公布了乙肝功能性治愈新药GS-9688（selgantolimod）的临床研究新数据。

GS-9688是一种口服、选择性toll样受体8（TLR8）小分子激动剂。在一项针对48例已实现病毒学抑制的慢性乙肝感染者开展的多中心、随机、双盲II期研究中，GS-9688（每周口服一次）联合口服抗病毒药物（OAV）在延长给药期内具有良好的耐受性，并显示出剂量依赖的药效学活性。GS-9688的临床活性也进行了评估：接受GS-9688治疗的患者中，有5%在治疗第24周时乙肝表面抗原（HBsAg）水平或乙肝e抗原（HBeAg）水平下降≥1 log10IU/mL。

这些数据支持正在进行的GS-9688研究以及旨在实现乙肝功能性治愈的新组合方案。GS-9688的安全性和有效性尚未确定，该药是一种研究性化合物，尚未获美国FDA或任何其他监管机构批准。

根据美国临床试验数据库（clinicaltrials.gov）检索结果，除了上述GS-9688联合OAV治疗已实现病毒学抑制慢性乙肝感染者的II期临床试验（NCT03491553）之外，吉利德也正在开展另一项II期临床试验（NCT03615066），在尚未接受治疗的慢性乙肝病毒血症成人患者中评估GS-9688的安全性、耐受性和抗病毒活性。

3. 罗氏与Dicerna签署$17亿协议，开发乙肝病毒RNAi疗法DCR-HBVS！

2019年11月04日讯Dicerna Pharmaceuticals是一家总部位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物制药公司，致力于利用其专有的RNA干扰（RNAi）技术平台开发治疗肝脏疾病和癌症的新疗法。近日，该公司宣布与罗氏达成一项研究合作与许可协议，利用Dicerna公司专有的GalXC RNAi平台技术开发治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的创新疗法。

此次合作将集中于DCR-HBVS的全球开发和商业化，这是Dicerna公司处于I期临床开发的一款研究性疗法。此次合作还包括利用两家公司的技术平台，发现和开发靶向乙肝感染相关的多个额外人类和病毒基因的疗法。

DCR-HBVS利用RNAi选择性地敲除与HBV信使RNA（mRNA）的产生和病毒进入肝细胞相关的特定基因。在小鼠乙肝感染模型中观察到，这一方法使循环乙肝表面抗原（HBsAg）下降了99.9%以上。这些数据提示，DCR-HBVS可诱导HBsAg的清除，对于乙肝的功能性治愈具有重要意义。目前，Dicerna公司正在开展一项随机安慰剂对照I期临床试验，评估DCR-HBVS在健康志愿者（HV）和非肝硬化慢性乙肝感染者中的安全性和耐受性。

根据协议条款，Dicerna公司将获得2亿美元的初始预付款，并有资格在完成特定的开发、监管、商业里程碑后获得高达14.7亿美元的额外付款。此外，Dicerna公司还有资格获得基于DCR-HBVS潜在产品销售的特许权使用费。双方还同意合作研发针对慢性乙肝感染涉及的多种人类和病毒基因的额外疗法。Dicerna有资格获得任何潜在产品的额外里程碑款项和特许权使用费。

伊顿健康温馨提示：

目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）之外，还包括Ionis/葛兰素史克（反义RNA药物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。