生物制剂达必妥（度普利尤单抗）说明书：详细介绍达必妥效果、常见不良反应和用药注意事项

发表时间：2021-06-14 14:44

度普利尤单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：度普利尤单抗注射液，商品名称：达必妥®/ Dupixent®英文名称：Dupilumab Injection

【成份】本品活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO-K1）表达制备的靶向白细胞介素-4 受体亚基α（IL-4R-α）的全人单克隆抗体（IgG4 型），能够抑制 IL-4/IL-13 信号传导。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯 80、醋酸钠、冰醋酸、蔗糖和注射用水。

【性状】透明至略带乳白色、无色至淡黄色溶液，无可见颗粒。

【适应症】本品用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

【规格】300 mg (2.0 mL)/支（预充式注射器）

【用法用量】本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。剂量推荐成人患者使用本品的初始剂量为 600mg (300mg 注射两次)，继以每两周2 / 28一次给予 300mg，皮下注射给药。

本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。可使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。

本品治疗特应性皮炎 16 周后无效的患者应考虑停止治疗。

一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在 16 周后的继续治疗中获得病情改善。若本品治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。给药方法皮下使用。本品通过皮下注射至大腿或腹部，肚脐周围 5 厘米以内的区域除外。

如果由他人进行注射，也可注射于上臂。对于 600mg 初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次 300mg 本品。建议每次注射时轮换注射部位。本品不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者可以自行注射本品，或者由患者的看护人员进行给药。

在使用前，应根据包装说明书中的使用说明（见文末图示），对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用本品的培训。错过用药如果错过一次用药，应尽快给药。此后，恢复在规定时间内的定期给药。特殊人群老年患者 (≥65 岁)对于老年患者，不建议调整剂量（见【药代动力学】）。肾功能不全轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。本品在严重肾损害患者中的数据极其有限（见【药代动力学】）。肝损伤尚无本品在肝功能损害患者中的数据（见【药代动力学】）。体重不建议根据体重调整剂量（见【药代动力学】）。

【达必妥不良反应】安全性特征概要3 / 28最常见的不良反应是注射部位反应、结膜炎、睑缘炎和口腔疱疹。

特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见（见【注意事项】）。

在单药治疗研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂组为 1.9%，度普利尤单抗 300mg 每两周一次 (Q2W) 组为 1.9%，度普利尤单抗 300mg 每一周一次 (QW) 组为 1.5%。在联用外用皮质类固醇 (TCS) 的研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂+ TCS 组为 7.6%，度普利尤单抗 300 mg Q2W +TCS 组为 1.8%，度普利尤单抗 300 mg QW + TCS 组为 2.9%。

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表 1 特应性皮炎治疗中的不良反应列表MedDRA 系统器官分类频率不良反应感染及侵染类疾病常见结膜炎口腔疱疹血液及淋巴系统疾病常见嗜酸性粒细胞增多症免疫系统疾病十分罕见血清病/血清病样反应各类神经系统疾病常见头痛眼器官疾病常见过敏性结膜炎眼部瘙痒睑缘炎全身性疾病及给药部位各种反应十分常见注射部位反应特定不良反应描述超敏反应罕见本品给药后的血清病/血清病样反应和速发过敏反应病例报告（见【注意事项】）。

结膜炎和相关事件接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎的频率升高。大部分患者的结膜炎在治疗期间痊愈或好转。（见【注意事项】）。

疱疹性湿疹在 16 周特应性皮炎的单药治疗研究中，度普利尤单抗组疱疹性湿疹报告比例<1%，安慰剂组报告比例<1%。在 52 周特应性皮炎的度普利尤单抗 + TCS 研究中，度普利尤单抗 + TCS 组疱疹性湿疹报告比例为 0.2%，安慰剂+ TCS 组报告比例为 1.9%。

嗜酸性粒细胞增多症本品治疗患者和安慰剂治疗患者相比，嗜酸粒细胞计数较基线的平均初始增长更高。在研究治疗期，嗜酸粒细胞计数下降到接近基线水平。据报告，度普利尤单抗治疗患者治疗中出现的嗜酸粒细胞增多症（≥5,000细胞/mcL）的比例＜1%，安慰剂治疗患者无报告。

感染在 16 周特应性皮炎的单药治疗研究中，安慰剂组有 1.0%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有 0.5%的患者报告严重感染。在 52 周特应性皮炎的CHRONOS 研究中，安慰剂组有 0.6%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.2%的患者报告严重感染。

免疫原性与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。抗药抗体 (ADA) 反应通常不会影响本品的暴露、安全性或有效性。在为期 52 周的研究中，安慰剂组中约 3%的患者、本品组中 2%的患者的抗药抗体（ADA）反应持续超过 12 周。

在这些患者中，安慰剂组有 0.7%的患者，本品治疗组有 0.2%的患者还具有中和抗体反应，这些反应通常不伴有疗效丧失。在总体暴露汇总中，少于 0.1%的患者表现出高滴度的 ADA 反应，伴有暴露和疗效降低。此外，有 1 例血清病患者和 1 例血清病样反应（<0.1%）患者伴有高滴度 ADA（见【注意事项】）

【禁忌】对本品活性成分或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。

【注意事项】超敏反应如果发生全身性超敏反应 (速发型或迟发型) ，应立即停用本品并开始适当的治疗。本品给药后，特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例5 / 28非常罕见。（见【不良反应】）。蠕虫感染已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。本品通过抑制 IL-4/IL-13 信号传导，可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用本品前进行治疗。如果患者在接受本品治疗期间感染蠕虫，并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止本品治疗，直至感染消除。结膜炎相关事件接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，则应接受眼科检查（见【不良反应】）。合并哮喘的特应性皮炎患者在未咨询医生的情况下，接受本品治疗中度至重度特应性皮炎且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测合并哮喘患者。疫苗接种本品给药时，不得同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。已评估了对 TdaP 疫苗 (破伤风、白喉和百日咳三联疫苗) 和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答（见【药物相互作用】）。

建议在本品治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。钠含量本品每 300mg 剂量含钠低于 1mmol (23mg)，即基本“不含钠”。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。配伍禁忌在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混和。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠本品在孕妇使用的数据非常有限。就生殖毒性而言，动物研究并未提示直接或间接的有害影响（见【药理毒理】）。本品是重组人 IgG4 单克隆抗体，已知人IgG 抗体可穿过胎盘屏障，因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体 IgG 存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。生育力动物研究未显示生育力受损（见【药理毒理】）。

【儿童用药】本品在中国 18 岁以下特应性皮炎儿童患者的安全性和有效性尚未确立。在国外本品已完成用于治疗 12-17 岁特应性皮炎儿童患者的临床试验，包括患者药代动力学（PK）研究和多中心随机对照的有效性/安全性研究。

【老年用药】群体药代动力学分析未发现年龄对本品全身暴露有任何具有临床意义的影响。

见【药代动力学】【药物相互作用】在使用本品每周治疗一次，共 16 周的方案治疗特应性皮炎患者的研究中，评估了疫苗的免疫应答。经 12 周本品给药后，患者接种 Tdap 疫苗 (T 细胞依赖性) 和脑膜炎球菌多糖疫苗 (T 细胞非依赖性) ，并在 4 周后评估免疫应答。本品治疗组和安慰剂组患者对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。在研究中未观察到非活疫苗和本品之间的不良相互作用。因此，接受本品治疗的患者可同时接种灭活或非活疫苗。关于活疫苗的信息，见【注意事项】。

在一项特应性皮炎患者的临床研究中，评估了本品对 CYP 底物药代动力学(PK)的影响。该研究收集的数据并未显示本品对 CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP2C9 活性具有临床相关的影响。

【药物过量】本品用药过量无特殊治疗方法。如果出现药物过量，应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

【临床试验】在全球三项关键性随机、双盲、安慰剂对照研究(SOLO1，SOLO2 和CHRONOS)中评估了本品单药治疗以及联合外用皮质类固醇的疗效和安全性，共有 2119 例年龄在 18 岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)患者参与，中至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积和严重程度指数7 / 28(EASI)评分≥16，最低受累及体表面积(BSA)≥10%。

入选至这三项研究符合条件的患者既往使用外用药物疗效不足。在所有三项研究中，患者 1) 在第 1 天接受初始剂量为 600mg 的度普利尤单抗 (300mg，两次注射) ，然后每两周一次 300mg (Q2W) ；

2) 在第 1 天接受初始剂量为 600mg 的度普利尤单抗，随后每周一次 300mg (QW) ；或 3) 接受相匹配的安慰剂。在所有研究中，本品通过皮下 (SC) 注射给药。如果需要控制无法耐受的特应性皮炎症状，则允许患者根据研究者的判断接受补救治疗 (包括更高效的外用皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)。

接受补救治疗的患者视为非应答者。SOLO1 研究入选了 671 例患者 (224 例接受安慰剂治疗，224 例接受度普利尤单抗 300mg Q2W 治疗，223 例接受度普利尤单抗 300mg QW 治疗) ，治疗周期为 16 周。SOLO2 研究入选了 708 例患者 (236 例接受安慰剂治疗，233 例接受度普利尤单抗 300mg Q2W 治疗，239 例接受度普利尤单抗 300mg QW 治疗)，治疗周期为 16 周。

CHRONOS 研究入选了 740 例患者(315 例接受安慰剂+ TCS 治疗，106 例接受度普利尤单抗 300mg Q2W + TCS 治疗，319 例接受度普利尤单抗 300mg QW+ TCS 治疗)，治疗周期为 52 周。接受本品或安慰剂联合使用 TCS 的患者从基线开始使用标准化方案。还允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。

终点在所有三项关键性研究中，并列主要终点是自基线至第 16 周时 IGA 0 或1(“清除”或“几乎清除”)且 0-4 IGA 评分至少下降 2 分的患者比例、EASI 至少改善 75%(EASI-75)的患者比例。其他评估结果包括自基线至第 16 周 EASI 至少改善 50%和 90%(分别为 EASI-50 和 EASI-90)的患者比例、由峰值瘙痒数字评估量表(NRS)测量的瘙痒减少程度以及特应性皮炎评分(SCORAD)变化百分比。

其他次要终点包括患者湿疹自我评价(POEM)、皮肤病生活质量指数(DLQI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)评分自基线至第 16 周的平均变化。在 CHRONOS 研究中，还在第 52 周时评估疗效。基线特征在单药治疗研究中(SOLO1 和 SOLO2)，所有治疗组的平均年龄为 38.3 岁，平均体重为 76.9kg，女性占 42.1%，白种人占 68.1%，亚洲人占 21.8%，黑人占6.8%。

在这些研究中，51.6%的患者基线 IGA 评分为 3 分(中度 AD)，48.3%的患者基线 IGA 评分为 4(重度 AD)，32.4%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均 EASI 评分为 33.0，基线瘙痒 NRS 周平均值为 7.4，基线平均 SCORAD评分为 67.8，基线平均 POEM 评分为 20.5，基线平均 DLQI 为 15.0，基线平均HADS 总评分为 13.3。8 / 28在联合 TCS 的研究(CHRONOS)中，所有治疗组的平均年龄为 37.1 岁，平均体重为 74.5kg，女性占 39.7%，白种人占 66.2%，亚洲人占 27.2%，黑人占 4.6%。

在这项研究中，53.1%的患者基线 IGA 评分为 3 分，46.9%的患者基线 IGA 评分为 4 分，33.6%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均 EASI 评分为32.5，基线周瘙痒 NRS 为 7.3，基线平均 SCORAD 评分为 66.4，基线平均 POEM评分为 20.1，基线平均 DLQI 为 14.5，基线平均 HADS 总评分为 12.7。

临床应答16 周单药治疗研究(SOLO1 和 SOLO2)在 SOLO1 和 SOLO2 研究中，从基线至第 16 周，与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现 IGA 0 或 1 应答、EASI-75 和/或瘙痒 NRS 改善≥ 4 分(见表 2)。