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病例介绍
CASE DESCRIPTION

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详细介绍

【药品名称】

通用名称:甲磺酸奥希替尼片

商品名称:泰瑞沙

【泰瑞沙适应症】

本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【泰瑞沙规格】

  (1)40mg (2) 80mg 

【泰瑞沙用法用量】

 在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前,首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)

泰瑞沙剂量

  本品的推荐剂量为每日80mg,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次,则应补服本品,除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用,进餐或空腹时服用均可。

【泰瑞沙剂量调整】

 根据患者个体的安全性和耐受性,可暂停用药或减量。如果需要减量,则剂量应减至40mg,每日1次。

 出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1

 

【表 1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则】

 

靶器官

不良事件 a

奥希替尼剂量调整

间质性肺病/非感染性肺炎

永久停用本品

心脏

至少两次单独的心电图检测提示

暂停使用本品,直至 QTc 间期小于

 

QTc间期大于500ms

481ms 或恢复到基线水平(如基线值大于

 

或等于 481ms)采用 40mg 剂量重新开始

 

 

 

 

用药

 

QTc 间期延长,并出现严重心律失

永久停用本品

 

常的症状或体征

 

 

无症状性的左心室射血分数(LVEF)

暂停本品治疗最多 4 周。

 

绝对值相对基线下降 10%并低于

如果改善至基线 LVEF 水平,重新开

 

50%

 

 

始治疗。

 

 

 

 

 

如果未改善至基线水平,永久性终止

 

 

 

治疗。

 

 

 

 

症状性充血性心力衰竭

永久性中止本品治疗。

其它

级或以上不良反应

暂停使用本品,最多可达 3 周

 

如果暂停本品用药达 3 周后,3 级

则可按原剂量(80mg)或减量(40mg)复用本

 

或以上的不良反应已改善至 0-2 级

品。

 

 

如果暂停本品用药达 3 周后,3 级

永久停用本品

 

或以上的不良反应未下降至 0-2 级

 

 

 

QTc:通过心率校正的QT间期

 

特殊人群

无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整

肝功能损害

轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)11.5xULN;或总胆红素达11.5xULNAST不限)患者无需进行剂量调整,但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的数据有限。终末期肾病(CockcroftGault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用泰瑞沙

 

【奥希替尼给药方法

   泰瑞沙为口服使用,应整片和水送服,不应压碎、掰断或咀嚼。

如果患者无法吞咽药物,则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中,无需压碎,直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水,以保证杯内无残留,随后迅速饮用。不应添加其它液体。

需要经胃管喂饲时,可采用和上述相同的方式进行处理,只是最初溶解药物时用水15mL,后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲,同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

 

【泰瑞沙不良反应】

安全性数据总结(不考虑因果关系)

在两项全球单臂临床试验中(AURA 扩展研究II期部分和AURA 2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据,这些患者服用的奥希替尼剂量为每日80mg411例患者中,333例暴露于本品治疗至少6个月;97例患者暴露至少9个月;但是无患者暴露达12个月。

泰瑞沙治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指()甲毒性(25%)

导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QT间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)2%或 2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。

【表2两项全球单臂研究中发生率>10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%NCI CTCAE* 3-4级不良事件

 

 

 

 

奥希替尼

不良事件

 

N=411

 

 

 

所有级别

 

3

 

 

 

 

 

 

 

%

 

%

 

 

 

 

胃肠道疾病

 

 

 

 

 

 

 

腹泻

42

 

1.0

 

 

 

 

恶心

17

 

0.5

 

 

 

 

纳差

16

 

0.7

 

 

 

 

便秘

15

 

0.2

 

 

 

 

口腔炎

12

 

0

 

 

 

 

皮肤病

 

 

 

 

 

 

 

皮疹 

41

 

0.5

 

 

 

 

皮肤干燥 

31

 

0

 

 

 

 

()甲毒性 

25

 

0

 

 

 

 

瘙痒

14

0

 

 

 

眼病 

18

0.2

 

 

 

呼吸系统疾病

 

 

 

 

 

咳嗽

14

0.2

 

 

 

全身性疾病

 

 

 

 

 

疲劳

14

0.5

 

 

 

肌肉骨骼系统疾病

 

 

 

 

 

背痛

13

0.7

 

 

 

中枢神经系统疾病

 

 

 

 

 

头痛

10

0.2

 

 

 

感染

 

 

 

 

 

感染性肺炎

4

2.2

 

 

 

血管事件

 

 

 

 

 

静脉血栓栓塞 

7

2.4

 

 

 

 

3列举了服用奥希替尼的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。

不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对 ADR 进行了排列,其中频率最高的 ADR 居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对 ADR 进行排列。此外,依据 CIOMS III 的常规概念对每项 ADR 相应的发生频率进行了归类,这些发生频率的类别为:极常见(≥1/10)

常见(>1/100 至<1/10);少见(≥1/1,000 至<1/100);罕见(≥1/10,000 至<1/1,000)

极罕见(<1/10,000);不详(根据现有数据无法估计)

本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据,在这些研究中,患者的暴露量是已知的。

 

【表 3. AURAa研究期间报告的药物不良反应】

MedDRA SOC

MedDRA 术语

CIOMS 分类/总体 频率 (所有 CTCAE 分级) 

3-4 级 CTCAE 的 频率

呼吸、胸部及纵膈系统疾病

间质性肺病 

常见 (2.7%) 

0.7%

胃肠道疾病

腹泻

极常见 (42%)

1%

口腔炎

极常见 (12%)

0%

皮肤及皮下组织疾 病

皮疹 

极常见 (41%)

0.5%

皮肤干燥 

极常见 (31%)

0%

甲沟炎 

极常见 (25%)

0%

瘙痒 

极常见 (14%)

0%

实验室检查(依据检 验结果确定,并按 CTCAE 级别的变 化情况给出)

QT 间期延长 

少见(0.2%)

血小板计数下降 

极常见 (54%)

1.2%

白细胞减少 

极常见 (67%)

1.2%

中性粒细胞减少 

极常见 (33%)

3.4%

 

 

 

 

【表 4. AURA17a研究期间报告的药物不良反应】

MedDRA SOC

MedDRA 术语

CIOMS 分类/总体 频率 (所有 CTCAE 分级) 

3-4 级 CTCAE 的 频率

呼吸、胸部及纵膈 系统疾病

间质性肺病 

常见 (1.8%) 

0%

胃肠道疾病

腹泻

极常见 (29%)

0%

口腔炎

常见 (3.5%)

0%

皮肤及皮下组织疾 病

皮疹 

极常见 (20%)

0%

皮肤干燥 

极常见 (17%)

0.6%

甲沟炎 

常见 (7.6%)

0%

瘙痒 

极常见 (13%)

0%

实验室检查(依据检 验结果确定,并按 CTCAE 级别的变 化情况给出)

QTc 间期延长 

十分罕见

(0%)

血小板计数下降 

极常见 (65%)

1.2%

白细胞减少 

极常见 (67%)

0%

中性粒细胞减少 

极常见 (29%)

1.2%

 

 

 

特定药物不良反应的描述

间质性肺病(ILD)

II 期研究期间,有 6.2%的日本裔患者出现了 ILD,而非日本裔亚裔患者和非 亚裔患者的发生率分别为 1.2%和 2.4%。ILD 或 ILD 样不良反应发生的中位时间为 2.7 个月(见【注意事项】)。

QTc 间期延长

 AURAex和AURA2 研究的411名患者中, 1名患者(0.2%)的QTc间期延长, 并超过了 500ms,有11名患者(2.7%)的 QTc 间期较基线值延长了 60ms 以上。对 本品进行的一项药代动力学分析预测,QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性 增加。AURAex 或 AURA2 研究期间无心律失常事件报告(见【注意事项】)。 心肌收缩力改变

 AURAex 和 AURA2 研究中(N=411),具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估 的患者中 2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%,且下降至<50%。

老年患者

在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411),有 46%的年龄达 65 周岁或以上,有13%的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65 岁)相比,年龄

≥65 岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23% vs. 17%)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比,老年患者出现的 3 级或以上的不良反应更多(32% vs. 28%)。可疑不良反应的报告药品获得批准后,报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。

 

【禁忌】

 对活性成分或任何辅料过敏。

 泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用。

 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

男女避孕

 育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时

间内仍应使用有效的避孕措施:女性至少2月,男性至少4个月。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

妊娠

 目前还没有妊娠女性使用本品的数据,或数据非常有限。动物研究提示本品

具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡。根据作用机制及临床前数据,妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗,否则妊娠期间不得使用本品。

哺乳

 目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外,目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而,受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物,而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此,采用本品治疗期间应停止哺乳。

生育能力

 目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示,本品对雌性和雄性的生殖器官有影响,而且会损害生育能力。

【儿童用药】

 年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

【老年用药】

 临床试验中,411例患者中187例(45%)为 65岁或 65岁以上,54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄,未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示,与小于65岁的患者相比,在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32% vs 25%),因不良反应奥希替尼剂量调整更频繁(23% vs 17%)。

【药物过量】

I/II 期临床研究期间,有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到 240mg,但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中,接受每日 160mg 和 240mg 的剂量本品的患者其典型的 EGFR 导致的 AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg 剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件,患者错误地加服了 1 次药物,并未出现临床后果。泰瑞沙过量后,尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量,则应暂停用药,并进行对症治疗。

 

表5.AURA研究的疗效结果

 

I期

II期

疗效指标1

 

AURA (I期扩展队列)

(N=63)

AURAex (II期)

(N=201)

 

AURA 2

(N=210)

 

汇总

(N=411)

 

客观缓解率2,3% (95% CI)

62 (48, 74)

61(54, 68)

71 (64, 77)

66 (61, 71)

缓解持续时间(DoR)3中位值,月(95% CI)

9.7 (8.3, NE)

NE (NE, NE)

7.8(7.1,NE)

NE(8.3, NE)

 

超过6个月的疾病缓解 (95%

CI)

72 (54,84)

83 (74, 89)

75 (65, 82)

78 (72, 84)

 

疾病控制率

(DCR)4% (95% CI)

95 (86, 99)

90 (85, 94)

91 (87, 95)

91 (88, 94)

 

无疾病进展生

存期中位值,月

(95% CI)

11 (7, 15)

NE (8.1, NE)

8.6(8.3,9.7)

9.7 (8.3, NE)

 

 

 

【表 6 AURA17 研究的疗效结果】

 

疗效指标

总体(N=171)

中国亚组(N=148)

客观缓解率2% (95% CI)

 

60.2(52.4,67.7)

59.7 (51.2, 67.8)

 

缓解持续时间(DoR)%, 超过3个月 (95% CI)

89.1(79.0,94.5)

89.9 (81.3, 94.7)

 

疾病控制率(DCR)% (95% CI)

88.0(82.0,92.5)

88.2 (81.8, 93.0)

 

 

 

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