阿比特龙说明书

一.药品简介

1. 中文名称:泽珂(阿比特龙)

2. 通用名:醋酸阿比特龙片

3. 中文别名:坦度酮罗; 17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-;

4. 英文名称:abiraterone

5. 英文别名:Abiraterone; (3β)-17-(3-pyridinyl)-androsta-5,16-dien-3-ol;

6. CAS号:154229-19-3

7. 国药准字:J20150112

8. 化学结构:

(1)分子式:C24H31NO

(2)分子量:349.50900

(3)精确质量:349.24100

(4)PSA33.12000

(5)LogP5.39860

9. 阿比特龙物化性质

(1)密度:1.14g/cm3

(2)沸点:500.2ºC at 760mmHg

(3)闪点:256.3ºC

(4)折射率:1.605

(5)蒸汽压:7.99E-11mmHg at 25°C  

8.阿比特龙规格:250mg*120

阿比特龙(醋酸阿比特龙[abiraterone acetate])250 mg片是白色至灰白色,椭圆形片一侧凹入。可得到阿比特龙 250 mg片在高密度聚乙烯的120片瓶装。

二.作用机制

1. 阿比特龙适应症

与泼尼松合用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。 也可以适用于转移性高危阉割敏感性前列腺癌(CSPC)。

2. 阿比特龙工作原理

前列腺癌需要睾丸激素(雄性激素)才能生长。为了制造睾丸激素,你的身体会产生一种叫做细胞色素p17的酶。阿比特龙阻断细胞色素p17并阻止您的身体产生睾丸激素。这可以减缓癌症的发展或缩小癌症。

醋酸阿比特龙(阿比特龙)在体内被转化为阿比特龙,一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸,肾上腺,和前列腺肿瘤组织中表达此酶,为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应:1) 通过17α-羟化酶活性使孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物 2)随后通过C1720 裂解酶活性使17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮分别形成脱氢表雄()[dehydroepiandrosteroneDHEA]和雄烯二酮[androstenedione]。脱氢表雄()酮和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙对CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项)

雄激素敏感前列腺癌对减低雄激素水平治疗反应敏感。目前去雄激素治疗,例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH激动剂s]或睾丸切除术治疗,减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。

在安慰剂-对照3期临床试验中阿比特龙减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测阿比特龙对血清睾丸酮水平的影响。

可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关 。

在临床研究中,在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平。

3. 阿比特龙的分布和与蛋白的结合

阿比特龙与人血浆蛋白,白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度,醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。

4. 阿比特龙代谢

口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后,醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露的约43%CYP3A4SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。

5. 阿比特龙排泄

在有转移CRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后,接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%22%)

三.阿比特龙服用注意事项

1. 妊娠患者禁止服用

当给予妊娠妇女阿比特龙可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中阿比特龙是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害

这种药物可能对正在发育的婴儿产生有害影响。在治疗期间不要生孩子是很重要的。如果您的伴侣有可能怀孕,请在接受治疗前咨询您的医生或护士以了解避孕方法。您需要使用避孕套和另一种有效的避孕方法。

如果您与孕妇发生性关系,请使用避孕套保护未出生的孩子。

阿比特龙不适用于女性,如果由怀孕的女性服用,可能会对未出生的孩子造成伤害。怀孕或可能怀孕的妇女如果需要触摸或处理阿比特龙片,应戴手套。

2. 有心血管疾病史患者谨慎使用阿比特龙

由于阿比特龙CYP17抑制作用的结果可能引起高血压,低钾血症,而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动,导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加,低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用,如有心衰,近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50%NYHA类别IIIIV心衰患者中阿比特龙的安全性,因为这些患者被排除在随机化的临床试验之外。监视患者高血压,低钾血症,和液体潴留至少每月1次。用阿比特龙治疗前和期间应当注意控制高血压和纠正低钾血症。

3. 肾上腺皮质功能不全患者谨慎使用阿比特龙

在临床试验中接受阿比特龙用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全,中断每天甾体后或有当前感染或应激。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松,有泼尼松剂量减低,或经受不寻常应激。用阿比特龙治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应,可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应,进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前,期间可能指示增加皮质激素剂量。

4. 肝损伤患者谨慎使用阿比特龙

曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量。开始用阿比特龙治疗前,治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALTAST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量阿比特龙 250 mg,开始治疗前,第一个月每周,治疗后2个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。血清转氨酶或胆红素从患者的基线升高,应及时更频繁监视血清转氨酶。如果任何时间血清转氨酶上升高于ULN五倍,或胆红素是上升高于ULN三倍,中断阿比特龙治疗和密切监查肝功能。

只有肝功能检验返回至患者的基线或血清转氨酶低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后才可能在减低剂量水平用阿比特龙-治疗。

发生血清转氨酶大于或等于20 × ULN或胆红素大于或等于10 × ULN患者阿比特龙再治疗的安全性尚且没有明确的实验结论。

5. 阿比特龙必须空腹服用

在服用阿比特龙剂量前至少2小时和服用阿比特龙剂量后至少1小时不应消化食物。当单剂量醋酸阿比特龙餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加较高至17-10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性。

6. 阿比特龙药物过量的危害

在临床研究期间没有阿比特龙药物过量的报道。

没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中,停止阿比特龙,采取一般性支持措施,包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。

7. 糖类不耐受患者谨慎服用

阿比特龙含有乳糖。如果您对某些糖类不耐受,请在服用此药前联系您的医生。

8. 遵循医嘱

在开始醋酸阿比特龙治疗之前,请务必告诉医生您正在服用的任何其他药物(包括处方药,非处方药,维生素,草药等)。

9. 不要同时服用阿司匹林类产品

除非医生明确允许,否则不要服用含有阿司匹林的阿司匹林产品。

四.阿比特龙服用过程中的注意事项

1. 阿比特龙推荐服用计量

阿比特龙 是口服给予1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。阿比特龙必须空胃给药。服用阿比特龙前至少2小时和服用阿比特龙后至少1小时不应消耗食物。应与水吞服整片。

2. 肝受损患者剂量调整指导

有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量:阿比特龙减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见曲线下面积相似。但是,在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前,头一个月每周,治疗的两个月后每2周和其后每月监视血清转氨酶和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生血清转氨酶的升高大于5 × 正常上限(ULN)或总胆红素大于3 × ULN,终止阿比特龙和不要再次用阿比特龙治疗患者[见特殊人群中使用和临床药理学]。在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中避免用阿比特龙,因为尚未曾在此人群中研究阿比特龙尚且无法预测剂量

3. 阿比特龙的储存方法

贮存在20℃25℃(6877℉);外出允许1530℃(5986℉)

基于其作用机制,阿比特龙可能危害发育中胎儿。所以,妊娠妇女或可能妊娠妇女没有保护如手套)的情况下不应处置阿比特龙。

五.阿比特龙副作用

如发生以下任何一种情况,请及时告知自己的医生。

1.最常见的副作用:

1. 腿部和脚部肿胀

因为腿部和脚部的液体积聚,即水肿现象。

这种情况影响大约三分之一(30%)的前列腺癌男性患者服用

2. 尿路感染

感染迹象包括肌肉酸痛、尿液疼痛、感冒或者发抖,严重感染可能危及生命。

3. 高血压

部分患者会感到头痛、鼻子出血、视力模糊或呼吸短促的情况,用药期间注意随时检查血压情况。

4. 腹泻

每天腹泻4次以上或者出现夜间腹泻,可以通过处方药得到有效改善。

每天至少喝2.5升液体。这有助于保持水分。可以在您的背部通道(直肠)周围涂抹舒缓霜。如果你有严重的腹泻,那个区域的皮肤会变得很疼,甚至会破裂。

5. 血液中的钾含量降低

可能出现手臂、腿部肌肉痉挛、刺痛或麻木,心律不齐或晕眩。

2. 小概率发生的副作用:

1. 尿液中带有血液

2. 急剧的疼痛、骨折

3. 中性粒细胞减少症,血液中白细胞数量减少,加剧感染的风险

4. 血液中胆固醇水平升高

5. 改变心脏运行方式、心律不齐

6. 肝脏变化

7. 消化不良、恶心、胃灼热

8. 皮疹、皮肤发痒

3.罕见发生的副作用:

1.血液中盐水含量变化

2.肌肉和关节疼痛

3.肌肉无力

六. 阿比特龙与其他药物相互作用

1.药物代谢酶

阿比特龙是一种肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂。在一项CYP2D6药物-药物相互作用试验中,当右美沙芬与醋酸阿比特龙1,000 mg每天和泼尼松5 mg每天2次给予时,右美沙芬(CYP2D6底物的CmaxAUC分别增加2.8-2.9-倍。避免醋酸阿比特龙与治疗指数窄的CYP2D6底物(如,甲硫哒嗪[thioridazine])共同给药。如果不能使用另外治疗,谨慎对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物药物剂量。

2.CYP3A4酶药物

基于体外资料,阿比特龙是CYP3A4的底物。尚未评价强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole], 克拉霉素[clarithromycin],阿扎那韦[atazanavir],萘法唑酮[nefazodone],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],利托那韦[ritonavir],印地那韦[indinavir],那非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])或诱导剂(如,苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷汀[rifapentine],苯巴比妥[phenobarbital])在体内对阿比特龙药的影响。阿比特龙治疗期间避免或小心使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂。

七. 阿比特龙在特殊人群中的使用

1. 妊娠期患者

妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受阿比特龙如果阿比特龙妊娠期间使用,或者如果当服用阿比特龙时患者成为进入妊娠期,应忠告患者阿比特龙对胎儿潜在危害和妊娠丢失潜在风险。建议用阿比特龙治疗期间有生育力妇女应避免成为怀孕。

2. 儿童患者

阿比特龙不适用于儿童。

3. 老年患者

在一项3期阿比特龙试验患者总数中,71%患者是65岁和以上和28%75岁和以上。这些老年患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别.

4. 肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh类别AB, 分别)受试者和在8例有正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较,单次口服1,000 mg剂量阿比特龙后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。

对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中,减低推荐剂量:阿比特龙250 mg每天1次,如基线中度肝受损患者中,发生血清转氨酶升高>5 × ULN或总胆红素> 3 × ULN终止阿比特龙治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]

未曾在基线严重肝受损患者中研究阿比特龙的安全性。这些患者不应接受阿比特龙

对治疗期间发生肝毒性患者,中断治疗和可能需要剂量调整

5. 肾受损患者

肾受损患者无需剂量调整在一项专门肾受损试验中,正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量阿比特龙后平均PK参数相同。

八. 服用阿斯特龙的自我注意事项

1. 醋酸阿比特龙和泼尼松一起使用,除非医生同意,否则不应中断或停止药物治疗。完全按照指示服药。

2. 每天尽可能在同一时间服药

3. 应当注意空腹服药

4. 在整个服用阿比特龙治疗期间,您需要继续接受激动剂注射。

5. 如果您遇到潮热,请穿着轻便的衣服,在凉爽的环境中试着减轻症状。如果这些情况恶化或无法忍受,请咨询您的医疗保健提供者。

6. 一般来说,饮用酒精饮料应保持在最低限度或完全避免。

7. 充足的休息。

8. 保持良好的营养。

9. 如果您出现症状或副作用,请务必与您的医疗团队讨论。他们可以开处方药和/或提供有效管理此类问题的其他建议。

 

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