一.药品简介

1. 药品成分:恩杂鲁胺

2. 原始研发厂家:日本安斯泰来制药集团

3. 原始研发药品名称:安克坦(恩杂鲁胺)

4. 印度仿制药品品牌名:Bdenza

5. 美国FDA获批时间:20128

6. 适应症:转移性去势抵抗性前列腺癌

7. 规格:40mg胶囊,4*28个装,白色长方形软凝胶胶囊。

8. 推荐剂量:160mg/天,每日口服一次(440mg胶囊)

9. 类别:小分子雄激素受体抑制剂

10. 内容物:恩杂鲁胺是一种白色结晶非吸湿性固体。它几乎不溶于水。恩杂鲁胺胶囊通过液体填充的软明胶胶囊的形式提供,用于口服给药。每粒胶囊含有40毫克的恩杂鲁胺作为辛酰基己酰基聚氧乙烯甘油酯的溶液。非活性成分是辛酰基己酰基聚氧乙烯基甘油酯,丁基化羟基苯甲醚,丁基化羟基甲苯,明胶,山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液,甘油,纯净水,二氧化钛和氧化铁。

11. 分子式:C21H16F4N4O2S

12. 分子量:464.44g.mol-1

二.作用机制

1.恩杂鲁胺适应症和医疗用途

 

恩杂鲁胺被FDA批准用于治疗两种形式的晚期前列腺癌,

1. 针对非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC),即不再对降低睾丸激素治疗有反应并且前列腺癌尚且未扩散到身体其他部位。研究表明与未服用恩杂鲁胺的男性相比,服用恩杂鲁胺的晚期前列腺癌男性可以不再采用医疗手段或手术治疗来降低睾丸激素,并且癌症也没有扩散到身体的其他部位。

2. 针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),即不再对降低睾丸激素治疗有反应并且前列腺癌已经扩散到身体其他部位。研究表明与未服用恩杂鲁胺的男性相比,服用恩杂鲁胺的晚期前列腺癌男性明细减缓了晚期前列腺癌的发展情况并且恩杂鲁胺可以有效帮助男性延长寿命。经过临床试验证明,在服用恩杂鲁胺1个月之后,血清前列腺特异性抗原(PSA)水平降低高达89%

 

2.恩杂鲁胺工作原理

 

前列腺肿瘤细胞需要睾丸激素的刺激才能生长,恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂,做为一种激素治疗,雄激素受体抑制剂可以有效干扰雄激素和雄激素受体之间的联系,有助于减少雄激素和雄激素受体之间链接的频率,从而可以减缓前列腺癌的进一步发展,停止前列腺癌的生长,并且对于缩小肿瘤细胞也有效果。

 

3.恩杂鲁胺的吸收:

 

在转移性去势抵抗性前列腺癌患者口服(恩杂鲁胺每天160mg)后,达到最大血浆恩杂鲁胺浓度的中位时间为1小时(范围0.53小时)。在稳态下,恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺的血浆平均浓度值分别为16.6μg/ 毫升(23CV)和12.7μg/ 毫升(30CV),血浆平均预先低谷值为11.4μg分别为/ 毫升(26CV)和13.0μg/ 毫升(30CV)。

使用每日给药方案,在第28天达到恩杂鲁胺稳态,并且恩杂鲁胺相对于单剂量累积约8.3倍。恩杂鲁胺血浆浓度的每日波动较低(平均峰谷比为1.25)。在稳态下,恩杂鲁胺在30360mg的日剂量范围内显示出近似剂量比例。

将单剂160mg口服剂量的恩杂鲁胺给予患有高脂肪膳食或处于禁食状态的健康志愿者。高脂肪餐没有改变恩杂鲁胺或N-去甲基恩杂鲁胺的AUC

 

4.恩杂鲁胺在体内的分布和与蛋白质的结合

 

单次口服剂量后患者中恩杂鲁胺的平均表观分布容积(V / F)为110L29CV)。

恩杂鲁胺与血浆蛋白结合的比例为97%至98%,主要是白蛋白。N-去甲基恩杂鲁胺95%与血浆蛋白结合。在体外,在临床相关浓度下,恩杂鲁胺与其他高蛋白结合药物(华法林,布洛芬和水杨酸)之间没有蛋白质结合位移。

 

5.恩杂鲁胺代谢

 

在单次口服施用160mg 14 C-恩杂鲁胺后,在给药后直至77天分析血浆样品的恩杂鲁胺及其代谢物。恩杂鲁胺,N-去甲基恩杂鲁胺和主要的无活性羧酸代谢物占血浆中14 C-放射性的88 %,分别占总14C-AUC 0-inf30%,49%和10%。

在体外,人CYP2C8和CYP3A4负责恩杂鲁胺的 代谢。基于体内和体外数据,CYP2C8主要负责活性代谢物(N-去甲基恩杂鲁胺)的形成。体外数据表明,羧酸酯酶1N-去甲基恩杂鲁胺和恩杂鲁胺代谢为无活性的羧酸代谢物。

在体外,N-去甲基恩杂鲁胺不是人CYP1A1CYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C18CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4 / 5的底物。

 

6.恩杂鲁胺排出

 

恩杂鲁胺主要通过肝脏代谢消除。单次口服14mg装的恩杂鲁胺160mg后,在给药后77天恢复85%的放射性:71%在尿液中回收(包括仅痕量的恩杂鲁胺和N-去甲基苯甲谷胺),14%在粪便(0.4%的剂量作为未改变的恩杂鲁胺,1%作为N-去甲基恩杂鲁胺)。单次口服剂量后患者中恩杂鲁胺的平均清除率(CL / F)为0.56L / h(范围0.331.02L / h)。单次口服给药后患者中恩杂鲁胺的平均终末半衰期(t1 / 2)为5.8天(范围2.810.2天)。在健康志愿者中单次口服160mg恩杂鲁胺后,N-去甲基恩杂鲁胺的平均末端t 1/2为约7.88.6天。

 

三.恩杂鲁胺服用前注意事项

 

1.有癫痫发作,脑损伤,中风、脑瘤、脑动静脉畸形(大脑动脉和大脑静脉之间的异常连接,可能导致大脑出血),骨质疏松症(a骨骼变得薄弱,容易折断,心脏病或中风或中风的情况。的病史。

2.有心脏病史,血压高或血液中脂肪或胆固醇含量异常(血脂异常)。

3.怀孕或计划怀孕。恩杂鲁胺会对您未出生的婴儿造成伤害并导致怀孕(流产)。恩杂鲁胺不应由已怀孕或可能怀孕的女性处理。

4.有一个怀孕或可能怀孕的伴侣。拥有能够怀孕的女性伴侣的男性应在恩杂鲁胺治疗期间使用有效的避孕措施,并在最后一次服药后使用3个月。

5.男性在与怀孕女性发生性关系时必须使用安全套。

6.是母乳喂养还是计划母乳喂养。目前尚不清楚恩杂鲁胺是否会进入您的母乳。

7.如果您正在接受手术,包括牙科手术,请告诉医生或牙医您正在服用恩杂鲁胺。

8.恩杂鲁胺可能引起癫痫发作。在您知道这种药物如何影响您之前,不要开车或操作机器

 

四.恩杂鲁胺服用过程中的注意事项

 

1.恩杂鲁胺推荐服用计量

常规成人剂量:每天口服160mg(4*40mg胶囊)

 

2.恩杂鲁胺服用方法:

1.采取口服的方式服用胶囊。

2.每天在同一时间用一整杯水服用。

3.整个吞下胶囊。不要挤压,咀嚼或溶解胶囊。

4.如果您错过了剂量,请在记住那一天时立即服用。如果您错过了一天,请不要在第二天将剂量加倍。如果您不确定该怎么做,请致电您的医务人员。

5.您将服用的恩杂鲁胺的量取决于许多因素。您的医生将确定您的剂量和时间表。

 

3.恩杂鲁胺储存方法

 

恩杂鲁胺储存时应储存在20℃到25℃,将瓶盖密封,远离高温潮湿,并放在儿童和宠物接触不到的地方。

 

4.服用恩杂鲁胺的注意事项

 

1.在开始使用恩杂鲁胺治疗之前,请务必告诉医生您正在服用的任何其他药物(包括处方药,非处方药,维生素,草药等。预防恩杂鲁胺与潜在的药物相互作用。

2.如果您服用华法,您的血液检查(INR)可能需要更密切地监测。

3.如果您有任何癫痫发作,脑损伤,中风或脑瘤的病史,请务必告诉您的医生。

4.未经医生批准,不接受任何形式的免疫接种或疫苗接种。

5.怀孕类别(恩佐鲁胺可能会对孕妇造成胎儿伤害。)不适用于女性。不得将这种药物 给予怀孕妇女或打算怀孕的妇女。

6.对于男性和女性:禁止使用避孕药,并且在服用恩杂鲁胺时确保不会怀孕。在治疗期间和最后一次剂量后至少3个月,建议采用屏障避孕方法,如避孕套等。

 

5.服用恩杂鲁胺治疗注意事项

 

接受恩杂鲁胺治疗的患者还应同时接受 促性腺激素释放激素(GnRH)类似物或者应该同时进行双侧睾丸切除术。

 

6.恩杂鲁胺药物过量的危害:

如果服用过量,请停止使用恩杂鲁胺治疗并采取一般支持措施,同时考虑到5.8天的半衰期恩杂鲁胺药物过量会增加患有癫痫的风险

 

五.恩杂鲁胺副作用

 

1.注意事项:

1.大多数人不会体验所列出的所有恩杂鲁胺副作用。

2.恩杂鲁胺的副作用通常可以预测其发病,持续时间和严重程度。

3.治疗完成后,恩杂鲁胺副作用会有所改善。

4.恩杂鲁胺的副作用可能非常易于控制。有许多选项可以最大限度地减少或防止副作用。副作用的存在或严重程度与药物的有效性之间没有关系。

2.常见的恩杂鲁胺副作用包括:

1. 后部可逆性脑病综合征(PRES),后部可逆性脑病综合征是一种神经系统疾病,可出现快速进展的症状,包括癫痫发作,头痛,嗜睡,精神错乱,失明,以及其他视力和神经系统紊乱,有或没有相关的高血压。后部可逆性脑病综合征的诊断需要通过脑成像确认,优选磁共振成像(MRI)。在治疗后部可逆性脑病综合征的患者中停用恩杂鲁胺。

2. 癫痫发作,在临床研究中接受恩杂鲁胺的患者中有0.4%发生癫痫发作。会突然失去意识(昏厥),可能会发生严重伤害自身或他人的活动,如果癫痫发作请立刻联系医生进行治疗。

3. 心脏动脉阻塞(缺血性心脏病),在治疗期间要注意监测心脏体征和症状,如果出现胸痛或者呼吸短促的情况请即刻与医生联系进行治疗。

4. 过敏现象,在四项随机临床试验中,使用恩杂鲁胺观察到过敏反应,包括面部水肿(0.5%),舌头(0.1%)或唇部(0.1%)。建议有过敏症状的患者暂时停用恩杂鲁胺并及时就医。严重的过敏反应应当永久停止恩杂鲁胺治疗。

5. 胎儿中毒,告知患者恩杂鲁胺可能对发育中的胎儿有害,并可导致怀孕。告知怀孕或可能怀孕的女性不要处理恩杂鲁胺。建议拥有具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最后一剂恩杂鲁胺后3个月使用有效的避孕措施。建议男性患者在与孕妇发生性行为时使用避孕套。

6. 生育能力受损,恩杂鲁胺治疗可能会削弱有生殖潜力男性的生育能力。

3.恩杂鲁胺还可能会对脊髓产生一定的副作用,如果发生以下症状请立刻联系医生:

1. 严重的腰部疼痛、麻木或刺痛,走路或站立出现困难

2. 出现膀胱或肠胃问题,有红色或粉红色的尿液

3. 肺部出现感染症状,有黄色或黄绿色的咳痰,呼吸短现象。

4. 大脑出现肿胀现象,伴随严重的头痛、耳鸣和视力问题,甚至意识混乱。

5. 恩杂鲁胺可能会导致男性生育问题,如果对生育情况有疑虑请依据自身情况询问医生。

并非所有副作用都在上面列出。非常罕见的副作用 - 发生在不到10%的患者中 - 未列在此处。但是,如果您遇到任何异常症状,应立刻通知您的医生。

六.恩杂鲁胺与其他药物相互作用

1.抑制CYP2C8的药物

共同施用强CYP2C8抑制剂(吉非贝齐)使恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺的血浆浓度 - 时间曲线(AUC)下的复合面积增加2.2倍。如果可能,应避免将恩杂鲁胺与强CYP2C8抑制剂共同给药。如果不能避免恩杂鲁胺和具有较强的CYP2C8抑制剂共同施用,应当减少恩杂鲁胺的剂量。

2.诱导CYP3A4的药物

利福平(强CYP3A4诱导剂和中度CYP2C8诱导剂)的共同使用会使恩杂鲁胺与N-去甲基恩杂鲁胺的复合AUC降低37%。如果可能,应避免强效CYP3A4诱导剂(如卡马西平,苯巴比妥,苯妥英,利福布汀,利福平,利福喷汀)与恩杂鲁胺共同给药。圣约翰草可能会减少恩杂鲁胺暴露,应该避免。如果无法避免与恩杂鲁胺较强的CYP3A4诱导剂联合给药,增加恩杂鲁胺的剂量

3.恩杂鲁胺对药物代谢酶的影响

恩杂鲁胺是一种强大的CYP3A4诱导剂,在人类中是一种温和的CYP2C9CYP2C19诱导剂。在稳态下,恩杂鲁胺减少了血浆暴露于咪达唑仑(CYP3A4底物),华法林(CYP2C9底物)和奥美拉唑(CYP2C19底物)。同时使用恩杂鲁胺与CYP3A4代谢的狭窄治疗指数药物(如阿芬太尼, 环孢菌素,双氢麦角胺,麦角胺,芬太尼,匹莫齐特,奎尼定, 西罗莫司和他克莫司),CYP2C9(如苯妥英,华法林)和CYP2C19应避免使用氯吡格雷,因为恩杂鲁胺可能会减少其暴露。如果无法避免与华法林共同给药,请进行额外的国际标准化值监测。

七.恩杂鲁胺在特殊人群中的使用

1.儿童患者:恩杂鲁胺在儿科患者中的安全性和有效性尚且不确定

2.老年患者:目前的实验研究尚且没有发现老年患者和年轻患者存在安全性和有效性的差异,但是不能排除部分老年病患对药物的敏感性。

3.肾功能受损者:目前实验中尚且未观察到与肾功能正常患者的差异。对于轻度至中度肾功能损害的患者,不需要初始剂量调整。尚未评估严重肾功能损害和终末期肾病。

4.肝功能受损者:与具有正常肝功能的志愿者相比,恩杂鲁胺与N-去甲基恩杂鲁胺的复合AUC在具有轻度,中度或严重基线肝损伤的志愿者中相似。对于基线轻度,中度或严重肝功能损害的患者,无需进行初始剂量调整。

八.体重、年龄、种族因素对恩杂鲁胺药效的影响

 

1.体重和年龄对恩杂鲁胺药效影响

群体药代动力学分析显示,体重(范围:46至163kg)和年龄(范围:4192岁)对恩杂鲁胺的药效没有临床效果影响。

2.种族因素对恩杂鲁胺药效的影响

随机临床试验中大多数恩杂鲁胺治疗的患者为高加索人(74%)。但是根据日本和中国前列腺癌患者研究的数据显示恩杂鲁胺的药效在不同种族之间没有临床相关差异。没有足够的数据来评估恩杂鲁胺在其他种族中的药效存在差异。

 

九.服用恩杂鲁胺日常生活的保健事项

 

1.除非另有说明,否则每24小时至少喝2-33夸脱的液体。

2.您可能有感染的风险,因此尽量避免人群或患有感冒的人,并立即向您的医生报告发烧或任何其他感染迹象。

3.经常洗手。

4.如果您遇到潮热,穿着轻便的衣服,呆在凉爽的环境中,并将凉爽的衣服放在头上可能会减轻症状。如果这些情况恶化或变得无法忍受,请咨询您的医疗保健提供者。

5.避免接触运动或可能导致伤害的活动。

6.一般来说,饮用酒精饮料应保持在最低限度或完全避免。你应该和你的医生讨论这个问题。

7.得到充足的休息。

8.保持良好的营养。

9.尽可能保持正常的身体活动。

10如果您出现症状或副作用,请务必与您的医疗团队讨论。

 

十.恩杂鲁胺国外市场销售情况

 

1.恩杂鲁胺上市情况

恩杂鲁胺在2012年8月成功通过美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌,恩杂鲁胺目前已经在美国、欧洲、日本、印度等国家相继上市,但是目前恩杂鲁胺没有在中国上市。

2.恩杂鲁胺的受欢迎程度

恩杂鲁胺成功跃居世界抗肿瘤药物销售额第八名仅仅只用了三年半的时间,知名生命科学行业市场咨询公司Evaluate曾经预测到2021年恩杂鲁胺可能将位居肿瘤药物全球销售第4位,到2022年恩杂鲁胺将会成为欧洲药物销售额第二位并且成为欧洲最畅销的肿瘤药。

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