品简介

厂家:英国阿斯利康公司(世界500)

商品名:易瑞沙

通用名:吉非替尼

英文名:Gefitinib Tablet、IressaZD1839

规格:250mg*10片/

贮藏:0℃以下,储存在原包装内(处于室内阴凉处保存即可)

有效期:2年

基本属性

【药品名称】易瑞沙 薄膜衣片

通用名:吉非替尼片

英文名:Gefitinib Tablet、IressaZD1839

【成分】

吉非替尼 Gefitinib

【制造商】

阿斯利康

【包装/剂型】

薄膜衣片 0.25g x 10 片

【易瑞沙性状】

吉非替尼的化学名为 : N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺,分子式为 :C22H24ClFN4O3,分子量为 :446.90

【贮藏/有效期】

30°C以下保存 有效期24个月

药品性状

吉非替尼的化学名为 :N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺,分子式为 :C22H24ClFN4O3,分子量为 :446.90

本药为褐色圆形薄膜衣片 ;一面印有"IRESSA 250"

药理作用

吉非替尼由美国哈佛大学医学院最先研究,是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长,抑制其血管生成。在体外,可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡,并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实,吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

临床研究 两项大型的Ⅱ期临床研究评估了该品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2,并且必须为既往化疗失败者 :

IDEAL1(研究0016),既往接受了12个化疗方案,并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6[28-85] ;n=209)

IDEAL2(研究0039),既往接受了2个或以上化疗方案,该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫即嫉闹瘟?中位年龄为61[30-84];n=216)

两个研究设计相似,均为双盲、平行组、多中心,评估了两个吉非替尼口服剂量 :250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率,次要研究终点为疾病相关症状改善 ;IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)

疗效结果 对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,12)和既往接受的化疗次数,两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月,少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。

a IDEAL1试验中,无论是250 mg还是500 mg,日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg27.5%:9.6%500 mg27.5%:11.1%),未调整的比值比(两组合并)3.27p=0.002。在多变量分析时,调整了性别,组织学和身体状况后,这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比2.13p=0.068)

b 基于症状改善可评估人群(250 mgn=67;500 mgn=73)

+ 数据截止时仍在继续。

FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。

NC未计算。

PFS无进展生存。

安全性 该品的安全性情况在两项研究中是相似的,不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见"不良反应")

结论 临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞癌患者以该品进行治疗可达到持续的客观缓解。

在中国进行的临床研究 在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究,以评估吉非替尼片250 mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。

共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250 mg,受试者的人口学和疾病特征情况如下 :

男性91人(57.2),女性68(42.8) ;

年龄均数(标准差)56.5(11.3),中位数为57岁,范围(最小值,最大值)31.0-84.0岁。

年龄组情况 :18-60岁组有91(57.2%)60-70岁组有46(28.9%)70岁以上组有22(13.8%)

吸烟状况 :不吸烟者有90人(56.6%),曾吸烟者有37(23.3%),偶尔吸烟者有3(1.9%),经常吸烟者有29(18.2%)

组织学分型 :鳞癌有29人(18.2%),腺癌有105(66%),未分化癌有5(3.1%),大细胞癌有1(0.6%),腺鳞癌有7(4.4%),细支气管肺泡癌(BAC)12(7.5%)

入选时非小细胞肺癌状态 :局部晚期MO有26(16.4%),转移性M1133(83.6%)

WHO体力状况 :0分有23(14.5%)1分有101(63.5%)2分有34(21.4%)3分有1(0.6%)

其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75(47.2%)2个及3个以上(3)化疗方案治疗的受试者分别为50(31.4%)34(21.4%)。对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。

以下为疗效总结 :

客观缓解率为27.0%,

95%可信区间为20.3-34.7%

中位PFS为97天,

95%可信区间为67-120天,

中位生存期为11.1月(生存期数据截止至20041122)

在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组,受试者的客观缓解率情况如下表,类似的差异性同样见于其他国际临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多,但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。

安全性 吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度,无需处理。超过10%的受试者报告的不良事件为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(11.3%)。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。

作用机制

竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;

抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;

抑制肿瘤血管生成。Iressa已于200275日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC200355日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物,其推荐剂量为250mgPOqd

值得提出的是,FDA这一决定是在Iressa刚完成期临床试验,期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出:Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。

药代动力学

静脉给药后,吉非替尼迅速清除,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积,经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后,24小时间隔用药,血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。

吸收 该品口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。

分布 在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400 L,表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。

代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP 3A4

体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6(见"药物相互作用")

吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定 :N-丙基吗啉基团的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。

在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍,因此对吉非替尼的临床活性不太可能有显著作用。

消除 吉非替尼总的血浆清除率约为500 mL/分。主要通过粪便排泄,少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

易瑞沙是否可以与化疗一起进行?

易瑞沙是否可与化疗同时进行是有临床试验作为借鉴的:与化疗联合的一线治疗研究--在化疗失败的期非小细胞肺癌患者进行两个大规模试验。2130名患者随机化分成三组,分别接受易瑞沙250mg/d 含铂的化疗方案、易瑞沙500mg/d 含铂的化疗方案,口服安慰剂含铂的化疗方案。在一线试验中所用的化疗药物是吉西他滨顺铂(1093),或卡铂紫杉醇(1037)。结果显示吉非替尼联合化疗不能提高患者的疗效,瘤反应率、疾病进展时间、总的生存数也未见改善。易瑞沙的药效依赖于个体反应性。两个大规模的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照研究都显示吉非替尼联合含铂的化疗方案并不能提高非小细胞肺癌的疗效。因此,不推荐使用这种联合治疗方案。

易瑞沙是否可以用中成药减少耐药性?

易瑞沙作为EGFR突变型的靶向药物,在对非小细胞肺癌的疗效还是显著的,但在服用一段时间后会有较严重的抗药性产生,效果较起初不到一半。临床研究发现,在服用易瑞沙时同时服用中药中成药能较好的减少机体的抗药性,与药物起协同作用。

药物特性

易瑞沙是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生 吉非替尼结构式长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内,吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长,并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后,吉非替尼迅速廓清,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积,经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药,循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的37小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中,当pH值维持在pH5以上时,吉非替尼的吸收减少47%(4.44.5)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L,表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl-酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中,吉非替尼与metoprolol(美多心安,一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%),其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用, 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)

毒理研究

非临床(体外)研究资料表明,吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。致癌,致畸和生殖毒性 未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中,

【吉非替尼未显示基因毒性作用】

在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20 mg/kg/(按体表面积计为临床用药剂量的0.7),可对雌鼠排卵产生影响,导致黄体量下降。

在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼,在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高,在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形,仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。

当给予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2),吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期间给予吉非替尼20 mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7)的剂量,可减少幼鼠的存活率。

适应症

该品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多烯紫杉醇治疗。

对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效,是基于客观反应率指标而确立的,尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。该品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究,尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。

对于非小细胞肺癌的一线治疗,两个大型的随机对照临床试验结果表明 :基于铂剂的二联化疗方案合用该品治疗后未显示任何受益,因此,吉非替尼不适用于此种治疗。

用法用量

该品的成人推荐剂量为250 mg(1片)11次,口服,空腹或与食物同服。

如果有吞咽困难,可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料),不得使用其他液体。将片剂丢入水中,无需压碎,搅拌至完全分散(约需10分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量 :年龄、体重、性别、种族,肾功能,因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整 :当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可通过短期暂停治疗(最多14)解决,随后恢复每天250 mg的剂量。

不良反应

最常见(发生率20%以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,一般见于服药后的第1个月内,通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准34)。因不良反应停止治疗的患者仅有1%

各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见 :≥ (greater than or equal to) 10% ;常见 :≥ (greater than or equal to) 1%<10% ;少见 :≥ (greater than or equal to) 0.1%<1% ;罕见 :≥ (greater than or equal to) 0.01%<0.1% ;极罕见 :<0.01%)

眼睑水肿的情况偶有发生。

不良事件

少见间质性肺病,常较严重(CTC3-4级。在全球进行的临床研究,扩大用药/同情用药,上市后使用中,约有158348名患者接受了该品治疗,在日本以外的地区,包括约92821名患者,间质性肺病总的发生率约为0.28%,在日本其发生率约为1.70%,包括约65527名患者,数据截至200462),已有致死性病例的报道易瑞沙出现腹泻、搔痒副作用该怎么处理?

多见腹泻,主要为轻度(CTC1级),少有中度(CTC2),个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3)

常见恶心,主要为轻度(CTC1级) ;呕吐,主要为轻度或中度(CTC12) ;厌食,轻度或中度(CTC12) ;口腔粘膜炎,多为轻度(CTC1) ;继发于腹泻,恶心,呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。

少见胰腺炎。

皮肤及附件 :多见皮肤反应,主要为轻度或中度(CTC12) ;脓疱性皮疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。极罕见中毒性表皮坏死松懈症和多形红斑的报道,过敏反应,包括血管形水肿和荨麻疹。

代谢和营养 :常见肝功能异常,主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC12)

全身 :常见乏力,多为轻度(CTC1) ;脱发 ;体重下降 ;外周性水肿。

眼科 :常见结膜炎和睑炎,主要为轻度(CTC1) ;弱视。

少见可逆性角膜糜烂,有时伴睫毛生长异常。

极罕见角膜脱落 ;眼部缺血/出血。

血液和淋巴 :

常见出血,如鼻衄和血尿。

少见在服用华法林的一些患者中出现INR(International Normalised Ratio)升高及/或出血事件 ;出血性膀胱炎。

呼吸 :常见呼吸困难。

少见间质性肺病,常较严重(CTC3-4级。在全球进行的临床研究,扩大用药/同情用药,上市后使用中,约有 158348名患者接受了本品治疗,在日本以外的地区,包括约92821名患者,间质性肺病总的发生率约为0.28%,在日本其发生率约为1.70%,包括约65527名患者,数据截至200462),已有致死性病例的报道。

易瑞沙禁忌症

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。

易瑞沙服用过程中出现腹泻搔痒等症状,轻度的话是正常,对症处理就好,重度就要查清楚原因,如果是因为易瑞沙引起,在医生指导下要暂时停药。

注意事项

接受该品治疗的患者,偶尔观察到发生间质性肺病,患者通常出现急性的呼吸困难,伴有咳嗽,低热,呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重,并报告有死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中,伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。

处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象,如果患者呼吸道症状加重,应中断该品治疗,立即进行检查。当证实有间质性肺病时,应停止使用该品,并对患者进行相应的治疗。

已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此,建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用该品。如果肝转氨酶升高加重,应考虑停药。

已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(International Normalised Ratio,国际标准化比率)升高及/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间INR的改变。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医 :

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期使用 :目前尚无该品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼,在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高,在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形,仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。在接受该品治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠。

哺乳期使用 :在接受该品治疗期间,应建议哺乳母亲停止母乳喂养。

目前尚无该品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳,但当给予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2),吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20 mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7)的剂量,可减少幼鼠的存活率。

儿童用药

目前尚无该品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料,故不推荐使用。

药物作用

对人肝微粒体进行的体外试验证实,吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用,体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6

以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别 :影响吉非替尼的药物 :已证明的相互作用 - 抑制CYP3A4的药物 :在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP 3A4抑制剂)合用,吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关,该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究,但这一类药物如酮康唑,克霉唑,利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。

升高胃pH值的药物

在健康志愿者中进行临床研究,表明与能明显持续升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的药物合用,可使吉非替尼的平均AUC降低47%,这可能降低吉非替尼疗效。

利福平 :在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%

理论上可能有相互作用的药物 - 其他CYP 3A4诱导剂 :诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP 3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。

吉非替尼对其他药物的作用 :已证明的相互作用 - 通过CYP 2D6代谢的药物 :在一项临床试验中,吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6酶底物)合用,使美托洛尔的暴露量升高35%。吉非替尼与其他由CYP 2D6代谢的药物同服,可能会升高后者的血药浓度。

理论上可能有相互作用的药物 - 华法林 :虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究,在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。

药物过量

对于服用过量该品还没有专门的治疗方法,现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中,少量患者服用到每天1000 mg的剂量,观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高,主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理,特别是严重腹泻应给予适当的治疗。

药物研究

易瑞沙(Iressa,gefitinib)是一种表皮生长因子受体(EGFR)ATP结合位点抑制剂,2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市,但因其2004年底发表的临床研究结果表明其无延长总体病人寿命的作用,美国FDA已考虑将其撤出市场,阿斯利康公司也撤消了其在欧洲上市的申请。尽管有以上背景,但在只完成了有159例病人参加的期临床试验,有效率为27%的情况下,Iressa却在中国上市了。

药品区别

英国易瑞沙

包装规格:250mg*10s

计价单位:盒

产地国家:英国阿斯利康

适应症:治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

印度易瑞沙

通用名 :吉非替尼片

生产商 :印度natco

:片

有效期 :24个月

:250mg x 30 片

:H20040767

:抑制肿瘤细胞的增殖,实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

:吉非替尼的化学名为 :N-(3--4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺,分子式为:C22H24ClFN4O3,分子量为 :446.90

:该品口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。

:在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400 L,表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。

人群动力学 :在以人群为基础的数据分析中,未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族、或肌酐清除率之间有任何关系。